柳葉刀子刊公佈VIR-2218治療慢乙肝新成果

VIR-2218（elebsiran，BRII-835）是 Vir Biotechnology 與 Alnylam Pharmaceuticals 合作開發用於慢性乙型肝炎治療的一款採用增強穩定化學加(ESC+)技術的 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)修飾小干擾核糖核酸（siRNA）療法藥物。VIR-2218 靶向乙型肝炎病毒（HBV）保守的X區域，旨在用於沉默所有10種HBV基因型的所有HBV轉錄本，包括cccDNA和整合DNA。

聚乙二醇化干擾素 α-2a (PEG-IFNa) 是一種已經獲批的慢性乙型肝炎免疫調節劑，然而，使用PEG-IFNa治療的慢乙肝患者在治療48周後只有不到 10% 的患者能實現乙肝表面抗原（HBsAg）陰轉。

爲評估 VIR-2218（BRII-835） ± PEG-IFNα 在接受核（苷）酸類似物背景治療的慢性 HBV 感染非肝硬化受試者中的有效性和安全性，研究人員進行了一項 phase 2 期臨牀研究，相關研究結果近日發表在柳葉刀子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上，在此前的各大國際會議上已經有該研究數據公佈，感興趣的可以前往本微信公衆號考古。

這項開放標籤 2 期研究在 6 個國家和地區（新西蘭、澳大利亞、香港、泰國、韓國和馬來西亞）的 23 個研究機構進行。研究納入年齡在 18-65 歲之間、無肝硬化、HBsAg 超過 50 IU/mL、HBV DNA 低於 90 IU/mL、持續接受核苷酸或核苷酸逆轉錄酶抑制劑 (NRTI) 治療 2 個月或更長時間的慢性 HBV 感染成人作爲受試對象。

受試者被納入6個隊列中的一個，每4周皮下注射200毫克VIR-2218，同時注射或不注射180微克皮下聚乙二醇干擾素-2a，每週一次。各組用藥方案如下：

— 隊列 1爲 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用藥一次，共6次；

— 隊列 2爲 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用藥一次，共6次，在第12周的時候開始加用每週一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干擾素a-2a（干擾素用藥12周）；

— 隊列3 爲 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用藥一次，共6次，同時使用24周，每週一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干擾素a-2a；

—隊列4 爲 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用藥一次，共6次，同時使用少於等於48周，每週一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干擾素a-2a；

— 隊列 5 爲 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用藥一次，用藥次數少於等於13次，同時使用少於等於44周，每週一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干擾素a-2a；

— 隊列 6 爲 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用藥一次，共3次，同時使用12劑聚乙二醇化干擾素-2a。

主要終點爲不良事件發生率和臨牀評估（包括實驗室檢測結果）。次要終點爲任何時間點血清 HBsAg 平均最大降幅；任何時間點及治療結束後 6 個月以上血清 HBsAg 清除的受試者比例；任何時間點抗 HBs 血清轉換的受試者比例。對於 HBeAg 陽性患者，研究還評估了在任何時間點 HBeAg 血清清除或抗-HBe 血清轉換的比例。該研究目前仍在進行中。

研究結果

在 2020 年 7 月 2 日至 2021 年 11 月 2 日期間，共有 124 人接受了資格篩查，其中 84 人被納入（隊列 1 15 人、隊列 2 15 人、隊列 3 18 人、隊列 4 18 人、隊列 5 13 人、隊列 6 5 人）。參與者主要爲 HBeAg 陰性、亞洲人和男性（66 名[79%]參與者爲男性，18 名[21%]參與者爲女性）。

大多數治療出現不良事件爲 1-2 級。隊列 1 中有 3 人（20%）、隊列 2 中有 4 人（27%）、隊列 3 中有 8 人（44%）、隊列 4 中有 7 人（39%）、隊列 5 中有 6 人（46%）、隊列 6 中有 2 人（40%）報告了與 VIR-2218 相關的治療出現不良事件。

隊列2中有12人（80%）、隊列3中有12人（67%）、隊列4中有14人（78%）、隊列5中有13人（100%）、隊列6中有3人（60%）報告了與聚乙二醇干擾素-2a相關的治療出現不良事件。隊列 1 中有 2 人（13%）出現丙氨酸氨基轉移酶升高，而隊列 2 中有 13 人（87%）、隊列 3 中有 15 人（83%）、隊列 4 中有 17 人（94%）、隊列 5 中有 11 人（85%）、隊列 6 中有 3 人（60%）出現這種情況。

在任何時間點，HBsAg 濃度與基線相比的平均最大變化爲：隊列 1 -2-0 log10 IU/mL（95% CI -2-1~-1-8），隊列 2 -2-2 log10 IU/mL（-2-5~-1-8）、 隊列 3 中爲 -2-5 log10 IU/mL（-2-8 至 -2-1），隊列 4 中爲 -2-4 log10 IU/mL（-3-1 至 -1-8），隊列 5 中爲 -3-0 log10 IU/mL（-3-7 至 -2-3），隊列 6 中爲 -1-7 log10 IU/mL（-2-1 至 -1-4）。

11名接受VIR-2218聯合聚乙二醇干擾素-2a治療的患者（隊列2中1名，隊列3中1名，隊列4中5名，隊列5中4名）在任何時間點均出現HBsAg血清清除。其中，10 人（91%；1 人在隊列 2 中，5 人在隊列 4 中，4 人在隊列 5 中）抗 HBs 血清陽性。6名參與者（隊列2中1名，隊列4中3名，隊列5中2名）在治療結束後24周內持續清除HBsAg血清。接受VIR-2218單藥治療（隊列1）或VIR-2218加聚乙二醇干擾素-2a 12周治療方案（隊列6）的患者均未出現HBsAg血清清除。

基線時 HBeAg 陽性的 26 名參與者中，有 12 人（42%）（隊列 1 的 4 人中有 1 人，隊列 2 的 6 人中有 2 人，隊列 3 的 7 人中有 4 人，隊列 4 的 6 人中有 4 人，隊列 5 的 3 人中有 1 人）HBeAg 血清清除或抗 HBe 血清轉換。

研究認爲，這項 2 期研究的結果支持進一步開發 VIR-2218 作爲慢性 HBV 感染患者的潛在療法。目前正在進行 VIR-2218 聯合或不聯合聚乙二醇干擾素-1-2a 以及 HBsAg 靶向單克隆抗體聯合使用的其他臨牀試驗。

來源：肝臟時間