治療和預防流感，抗病毒藥物怎麼選？《柳葉刀》研究提供新證據！
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不同人羣用藥策略，建議收藏！
撰文 |慕玖
流行性感冒（流感）傳播性強，多呈季節性發病，入秋後，我國流感病例有增加趨勢，多地醫院表示流感就診迎來一波小高峰。8月，《柳葉刀》連發兩篇關於流感抗病毒藥物的大型系統性評價和Meta分析，爲抗病毒藥物治療重症流感和流感暴露後的預防作用提供證據。結合現有指南和研究，流感應如何治療？特殊人羣罹患流感後如何選擇抗病毒藥？請看下文分析~
流感有一定自限性，通常情況下，僅4%~8%的成人流感病例需要入院治療[1]。不同的是，幼兒、老年人、孕婦等特殊人羣，感染流感病毒後出現肺炎等併發症的風險更高，其入院率高於健康成人羣體。
早期給予流感患者有效的抗病毒治療，可降低肺炎等併發症發生率、縮短治療時間。據世界衛生組織（WHO）發佈的流感管理指南[2]，神經氨酸酶抑制劑（NAI）是主要的抗病毒藥物，其對甲型、乙型、人畜共患流感均有抑制作用，常用藥物包括奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋和巴洛沙韋。
國內治療流感的抗病毒藥
1
NAI
奧司他韋適用於1歲及以上兒童及成人甲型、乙型流感的抗病毒治療。奧司他韋可使流感病程縮短30%[3]，改善患者臨牀症狀。治療成人流感，推薦奧司他韋75mg bid，療程5d。對於兒童流感，需依據患兒體重調整奧司他韋用量。
扎那米韋適用於7歲及以上流感病例，推薦10mg bid，療程5d；重症患者療程可延長至10d[4]。扎那米韋有致患者支氣管痙攣的風險，不適用於合併哮喘的流感病例。
帕拉米韋需靜脈給藥，適用於無法口服NAI的流感病例，推薦0.3-0.6g qd ivgtt，療程≥5d。
2
血凝素（HA）抑制劑
阿比多爾對甲型、乙型流感病毒有抑制作用，其用量爲0.2g tid，療程5d。WHO未批准阿比多爾用於流感病例，現阿比多爾主要在我國和俄羅斯銷售，國內用藥經驗有限；使用阿比多爾的流感病例應受到密切監護。
3
RNA聚合酶抑制劑
瑪巴洛沙韋是前體藥物，在人體代謝爲巴洛沙韋而發揮抗病毒作用；可用於早期治療無併發症的青少年和成人流感病例。推薦用量爲：體重40~79kg者，單次口服40mg；體重≥80kg，單次口服80mg。研究發現[5]，巴洛沙韋和奧司他韋對改善流感的臨牀症狀療效相似，巴洛沙韋組的中位流感症狀改善時間（TTIIS）爲73.2h，95% CI 67.2-85.1；奧司他韋組爲81.0h，95% CI 69.4-91.5。
法維拉韋可用於成人新型或再次流行的流感，法維拉韋有致畸作用，準備妊娠的婦女及孕婦禁用[4]。
4
其他
金剛烷胺可防治甲型流感病毒所致的呼吸道感染。對於成人甲型流感，推薦用量爲0.2g qd或0.1g q12h。
特殊人羣的抗流感治療
重症流感
既往研究認爲，重症流感者在48h內服用奧司他韋，可有效緩解臨牀症狀、縮短病程；無法耐受口服抗病毒者，可靜脈使用帕拉米韋[6]。但是，奧司他韋和帕拉米韋對重症流感的療效和安全性尚缺乏系統性評價。
近期，《柳葉刀》雜誌的一篇文章評價了奧司他韋、帕拉米韋等對重症流感的療效和安全性[7]。該研究表明，奧司他韋和帕拉米韋可能縮短重症流感的住院時間（證據確定性較低）；奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋對嚴重季節性或人畜共患流感病例入住ICU、影響死亡率等方面，仍存在高度不確定性；奧司他韋、帕拉米韋和扎那米韋相關藥品不良事件未存在差異。
腎功能不全者
伴有腎功不全的流感患者，若選擇奧司他韋或帕拉米韋抗病毒治療，應據其內生肌酐清除率調整給藥劑量。瑪巴洛沙韋在重度腎功不全者無用藥數據，故重度腎功不全者應避免使用本品。
孕婦
奧司他韋是孕婦首選的抗流感病毒藥物。帕拉米韋和瑪巴洛沙韋在孕婦羣體研究不充分，臨牀應慎用。法維拉韋有致畸作用，孕婦禁用。
抗病毒藥物預防流感，有效嗎？
接種疫苗是預防流感的重要措施。對未接種流感疫苗、且流感發病高風險者，預防使用抗病毒藥物可降低流感發病率。奧司他韋的藥品說明書有預防流感的治療推薦，其他抗病毒藥物能否用於流感預防？《柳葉刀》上一篇系統綜述和薈萃分析[8]可解答該問題。該項研究評價了不同抗病毒藥物（扎那米韋、奧司他韋、拉尼米韋、巴洛沙韋，以及金剛烷胺、安慰劑）對流感預防的效果和安全性，其研究結果見圖1。
圖1 與安慰劑相比，給予不同抗病毒藥物預防的效果和安全性彙總
該研究得出以下結論：
①在重症高危羣體中，扎那米韋、奧司他韋、拉尼米韋和巴洛沙韋可能顯著降低症狀性流感的發病率[扎那米韋：危險比（HR）=0.35，95% CI 0.25-0.50；奧司他韋：HR=0.40，95% CI 0.26-0.62；拉尼米韋：HR=0.43，95% CI 0.30-0.63；巴洛沙韋：HR=0.43，95% CI 0.23-0.79；中度確定性]。
②對於重症低危人羣，在暴露於季節性流感後立即（48h內）使用抗病毒藥物，可能不會顯著降低其症狀性流感發病風險（中度確定性）。
③對暴露於重症相關的新型甲型流感病毒者，暴露後立即使用扎那米韋或奧司他韋、拉尼米韋和巴洛沙韋，可能顯著降低症狀性人畜共患流感的發生率（確定性低）。
④奧司他韋、拉尼米韋、巴洛沙韋和金剛烷胺可能降低所有流感病毒（有症狀和無症狀感染者）的發病風險（中度確定性）。
⑤扎那米韋、奧司他韋、拉尼米韋和巴洛沙韋可能對預防無症狀流感病毒感染或全因死亡率的作用甚微或無作用（高或中等確定性）。
⑥奧司他韋可能對入院影響甚微或無影響（中度確定性）。
⑦納入研究的扎那米韋、奧司他韋、拉尼米韋、巴洛沙韋，以及金剛烷胺、安慰劑均不會顯著增加藥物相關不良事件發生率，但證據的確定性存在差異。
參考文獻：
[1]Lee N， Ison MG. Diagnosis， management and outcomes of adults hospitalized with influenza. Antivir Ther 2012；17：143–57.
[2]Guidelines for the clinical management of severe illness from influenza virus infections. Geneva：World Health Organization；2021. Licence：CC BY-NC-SA 3.0 IGO
[3]Treanor JJ， Hayden FG， Vrooman PS， Barbarash R， Bettis R， Riff D， Singh S， Kinnersley N， Ward P， Mills RG. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza：a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA. 2000 Feb 23；283（8）：1016-24.
[4]中國醫師協會急診醫師分會，中華醫學會急診醫學分會，中國急診專科醫聯體，等.成人流行性感冒診療規範急診專家共識（2022版）[J].中華急診醫學雜誌， 2023， 32（1）：15.
[5]Ison MG， Portsmouth S， Yoshida Y， Shishido T， Mitchener M， Tsuchiya K， Uehara T， Hayden FG. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza （CAPSTONE-2）：a randomised， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2020 Oct；20（10）：1204-1214.
[6]成人流行性感冒抗病毒治療共識專家組，成人流行性感冒抗病毒治療專家共識[J]. 中華傳染病雜誌.2022.40（11）：641-655.
[7]Gao Y， Guyatt G， Uyeki TM， et al. Antivirals for treatment of severe influenza：a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2024 Aug 24；404（10454）：753-763.
[8]Zhao Y， Gao Y， Guyatt G， et al. Antivirals for post-exposure prophylaxis of influenza：a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2024 Aug 24；404（10454）：764-772.
責任編輯：Lin
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