健康新視界》印度重磅開發抗生素 異軍突起（潘懷宗）

印度是「抗生素抗藥性」影響最嚴重的國家之一，然而近年致力於抗生素的開發，成效卓着。（示意圖：shutterstock／達志）

印度是「抗生素抗藥性」影響最嚴重的國家之一，光是2019年，超級細菌感染就導致6萬名新生兒死亡。通常，被超級細菌感染的患者死亡率超過30％，雖然抗生素的治療效果越來越差，但大型製藥公司的資金都花在治療癌症、糖尿病和其他疾病的藥物上，並非新型抗生素的開發，所以幾乎沒有什麼創新，但印度卻重磅出擊，異軍突起，大放異彩。

長期以來，抗生素的過度使用，造成它們對抗細菌感染的效果越來越差，人類正在死於常見的、以前可以治療的感染。英國衛生官員甚至認爲，抗藥性細菌（超級細菌）感染已經是一種隱藏式的「流行病」，其嚴峻程度絕對不亞於新型的流行病（像是Covid-19）。

2022年1月《柳葉刀》發表了一篇論文，由美國華盛頓大學健康指標與評估研究所默裡教授所領導完成的，這也是世界上迄今爲止最大規模的研究，針對204個國家進行分析，計算出2019年全球有超過120萬人死於超級細菌引起的感染，這還不包括因爲感染而導致其他疾病惡化而死亡的500萬人，比起同年度死於愛滋病（86萬人）或瘧疾（64萬人）的人數還要多。

論文進一步分析，大多數的死亡是因爲肺炎等下呼吸道感染，以及導致敗血症的血液感染所引起的。其中幼兒面臨的風險最大，大約1/5的超級細菌死亡病例是5歲以下兒童。另外，貧窮國家受到的影響最嚴重，撒哈拉以南的非洲和南亞地區死亡人數最高，每10萬人中有24人，高收入國家則較低，每10萬人中有13人。

英國衛生部門在2021年11月的報告也顯示，2020年英國就有1/5的感染者是抗藥性細菌感染。2020～2021年英國抗生素使用和抗藥性監測計劃（ESPAUR）的數據顯示，雖然2020年細菌感染總數下降，但超級細菌感染的比例卻仍然增加，顯示抗藥性的問題，持續在惡化。

以上這些數據在在揭示了全球抗生素抗藥性的真實巨大規模，當然也是一個明確的信號，如果人類想要在與細菌的競爭中保持領先地位，繼續存活下去，就必需要採取行動。醫學專家們提出兩點因應之道：（1）緊急投資開發新的抗生素，（2）更明智/嚴謹地使用現有的抗生素。

印度是「抗生素抗藥性」影響最嚴重的國家之一，近年致力於抗生素的開發，重要的成效至少有以下三項：

一、「恩美唑巴坦」（Enmetazobactam）的發明，是印度對付超級細菌的重要里程碑。因爲該藥是由總部位於印度欽奈（Chennai）的蘭花製藥公司（Orchid Pharma）所開發出來的，而且是第一個獲得美國FDA批准的印度抗生素，可以有效對付超級細菌，超級細菌通常會產生「防禦酵素」（β-內醯胺酶）來分解並破壞抗生素，但當「恩美唑巴坦」與「防禦酵素」緊密結合後，會讓酵素失去作用，因此原來有效的抗生素就不會被分解，繼續高效打擊細菌。

簡單來說，「恩美唑巴坦」破壞了超級細菌的防護罩，讓它們失去了抗藥性。商品名 Exblifep新藥，就是結合「革菌素」（Cefepime）和「恩美唑巴坦」的複方藥物，2024年2月27日FDA覈准治療18歲以上覆雜性尿路感染，包含腎盂腎炎，表現傑出。

二、總部位於印度孟買的「沃克哈特製藥公司」（Wockhardt Ltd.）最近開發出一種名爲「札尼奇」（Zaynich；WCK 5222）的新型複方抗生素，用於治療超級細菌感染，它是「革菌素」和「齊德巴坦」（Zidebactam）的組合藥。「齊德巴坦」具有雙重作用，除高效結合「青黴素結合蛋白2」外，亦可同時抑制Ambler A類和C類的酵素，所以能更有效的瓦解超級細菌的「防護罩」。

該公司計劃在2025年底於全球上市，粗估全球抗生素市場總額爲250億美元，該藥幾乎對所有的超級細菌均有效。臨牀試驗裡，「札尼奇」用於治療30名患有極端抗藥性革蘭氏陰性病原體感染的患者，顯示出100％的成功率。該藥物目前也在進行一項針對535名患者的跨國3期臨牀研究（其中已招募約415名患者）。由於該候選藥物解決了難治性感染管理中未滿足的需求，美國FDA已批准WCK5222的簡化臨牀開發，前景看好。

三、「沃克哈特製藥公司」的另一個藥物「萘黴素」（Nafithromycin；WCK 4873；商品名爲 MIQNAF），是一種口服抗生素，可治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌引起的社區性細菌性肺炎（CABP），此項感染是導致老年患者死亡和發病的主要原因，單單印度就佔了全球肺炎的23％，病死率在14～30％之間。

「萘黴素」已在印度完成了3期臨牀試驗，並向印度藥品管制總局（DCGI）提交了新藥申請，治療成功率高達97％，而現有抗生素針對該疾病的抗藥性已高達60％，計劃在明年底投入市場。「萘黴素」是一種新型「內酯-酮內酯」類抗生素（lactone ketolide antibiotic），該藥的特點有：治療持續時間超短（3天）、口服給藥、肺（即靶器官）濃度有高聚積和高安全性。

此外，在化學結構上，它也具有創新的特殊性，所以對革蘭氏陽性菌有出色的殺傷力。目前，除了完成印度特定的3期臨牀研究外，也在美國和歐洲進行許多的不同臨牀試驗，表現亮眼。

（作者爲藥理學教授）

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