研究人員驚覺:古老病毒 DNA 孕期和大出血時搞事

據德克薩斯大學西南分校兒童醫學中心研究所(CRI)發表在《科學》雜誌上的研究,人類基因組中的古老病毒殘餘物在懷孕期間和大量出血後會被激活,以增加血細胞的生成,這是確定人類“垃圾 DNA”用途的重要一步。

CRI 主任、霍華德·休斯醫學研究所研究員肖恩·J·莫里森博士以及第一作者朱莉婭·潘博士着手進行研究造血幹細胞(即通常不頻繁分裂的血細胞生成幹細胞)在懷孕期間和失血後是如何被激活的。

當他們比較懷孕小鼠和未懷孕小鼠幹細胞中的激活基因時,發現懷孕小鼠幹細胞中的逆轉錄轉座子已處於激活狀態。

逆轉錄轉座子是古老的病毒基因序列,現在已永久成爲我們基因組的一部分,有時被稱爲“垃圾 DNA”,因爲它們不編碼有助於細胞功能的蛋白質。它們使用一種被稱爲逆轉錄酶的酶,就如同人類免疫缺陷病毒(HIV)一樣,進行自我複製。

人類已經進化出相應機制,在大多數時候讓逆轉錄轉座子處於關閉狀態,因爲逆轉錄轉座子在複製並重新插入基因組的其他部分時具有破壞 DNA 的能力。

“這與我們預期的相反。如果說存在需要保護基因組完整性並避免突變的時刻,那應該是在懷孕期間,”莫里森博士說。

“我們的基因組中有數百個這樣的逆轉錄轉座子序列。爲什麼不能像某些物種那樣將其永久失活呢?它們對我們一定有一些適應價值。”

莫里森博士和潘博士使用了常用於抑制患者體內 HIV 複製的逆轉錄酶抑制藥物,來抑制小鼠體內反轉錄轉座子的複製。

這些藥物不會改變正常小鼠的血細胞生成,但卻會阻止妊娠期間造血幹細胞的增加和紅細胞的生成,進而導致貧血。

在研究人員進一步探索激活血細胞生成的機制時,他們發現免疫傳感器 cGAS 和 STING 正在對反轉錄轉座子進行檢測。

這些傳感器在病毒感染或反轉錄轉座子複製後促使干擾素的產生。

“我們原本以爲干擾素可能會導致幹細胞被免疫系統殺死。但我們發現反轉錄轉座子激活的干擾素恰好足以激活血細胞的生成,”CRI 莫里森實驗室的前研究生潘博士說。

當 Phan 博士和 Morrison 博士抑制 cGAS、STING 或干擾素時,在正常小鼠中,其對幹細胞或血細胞的生成幾乎沒有影響。但在懷孕小鼠中,這阻礙了幹細胞數量的增多以及血細胞的生成,進而導致貧血。

Phan 博士與前 Morrison 實驗室博士後研究員、現德國埃森大學醫院皮膚科教授 Alpaslan Tasdogan 醫學博士、哲學博士合作,對孕婦的血液樣本進行了類似的分析,其中包括三名正在接受逆轉錄酶抑制劑治療的人。他們一起發現,在懷孕期間,人類造血幹細胞中的逆轉錄轉座子和干擾素也被激活,而且這對於避免貧血也是必需的。

“Morrison 博士和 Phan 博士在小鼠身上的發現也適用於人類,這令我們感到非常興奮。這些見解有助於我們瞭解導致懷孕期間貧血的一些潛在機制,”Tasdogan 博士說。“我們的下一步是啓動一項臨牀試驗,以加深我們對逆轉錄轉座子在患者中如何發揮作用的理解。”

這項研究基於莫里森實驗室此前的發現,即雌激素能夠促進懷孕期間造血幹細胞的激活。

“這項工作改變了我們對於調節組織再生機制的認知。截至目前,我們僅在造血系統中證實了這一點,不過我們推測,其他類型的幹細胞在組織再生期間也會利用逆轉錄轉座子和免疫傳感器來激活自身,”莫里森博士說道。