肺癌丨阿替利珠單抗（T藥）系列研究彙總

阿特珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）是一種人源化單克隆抗PD-L1抗體，它能夠抑制PD-L1—PD-1和PD-L1—B7-1信號傳導，並恢復腫瘤特異性T細胞免疫。小編整理了阿替利珠單抗在非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助於我們更深入的認識PD-L1抗體—阿特珠單抗。

系列研究概要

非小細胞肺癌

新輔助免疫治療

1. LCMC3研究：EGFR/ALK（-），T藥，MPR達21%

輔助治療

2. IMpower010研究：III期，化療+T藥 vs 化療+BSC，OS有獲益趨勢

晚期一線治療

單獨免疫治療

3. BIRCH&FIR：兩項II期研究，數據亮眼

4. IMpower110：免疫單藥用於PD-L1高表達

5. IPSOS研究：特殊人羣(不適合含鉑雙藥)，T藥優於單藥化療

免疫+化療

6. IMpower130：獲批非鱗癌一線

7. IMpower132：非鱗癌，改變化療方案，OS不具統計意義

8. IMpower131：鱗癌一線失利

免疫+免疫

9. CITYCYPE研究：Tiragolumab+T藥 vs T藥，ORR爲42% vs 23%

免疫+化療+抗血管

10. IMpower150：“豪華”方案獲批，唯一可用於突變患者的免疫方案

irAE-療效

11. T藥彙總分析：一線，阿替利珠單抗組出現irAE，OS延長（1/2級延長明顯）

晚期二線治療

12. POPLAR & OAK：一舉拿下適應症，4年OS率翻倍

小細胞肺癌

13. IFCT-1603：二線治療敗北

14. IMpower133：改寫ES-SCLC一線治療歷史

15. SKYSCRAPER-02研究：一線，III期，阿替利珠單抗+化療±Tiragolumab，錯過PFS終點TIGIT首嘗失敗

非小細胞肺癌

新輔助免疫治療

LCMC3研究

2020年WCLC大會上，研究者公佈了II期LCMC3研究結果，該研究旨在評估阿替利珠單抗用於初治IB-IIIB期可切除非小細胞肺癌（NSCLC）患者新輔助治療的療效和安全性。

LCMC3研究評估了未經治療的IB-IIIB期可切除NSCLC術前使用Atezolizumab(抗PD-L1)治療的效果。LCMC3分爲兩部分：第一部分患者接受Atezolizumab 1200 mg每3周靜脈滴注，療程≤2個週期，然後手術切除(40±10天)；第二部分是探索性研究，第一部分臨牀獲益的患者可繼續使用PD-L1抑制劑Atezolizumab輔助治療≤12個月。

主要終點是無EGFR/ALK突變NSCLC患者的主要病理緩解(MPR, 手術時≤10%存活腫瘤細胞)。次要終點包括不同PD-L1水平患者的MPR、腫瘤突變負荷(TMB)和不良事件(AEs)。生物標誌物分析包括多重免疫熒光(mIF)圖像分析、全外顯子組測序、RNA測序和多參數流式細胞術。

研究設計

患者基線特徵

此次報告分析了所有入組和給藥NSCLC患者的術後隨訪數據(n=181)。基線特徵爲：平均年齡65.1歲，女性佔51%，目前吸菸者19%，非鱗NSCLC 62%，IB期16例，IIA期20例，IIB期60例，IIIA期71例，IIIB期14例。

研究結果：1）在接受手術的無EGFR/ALK突變的患者中 ，MPR率爲21%(30/144)，病理完全緩解率（pCR）爲7% (10/144; 95% CI: 3%-12%)。43%(66/155)患者接受阿替利珠單抗新輔助單抗治療後實現降期，19%(29/155)患者的病理分期上升。

MPR和pCR

患者降期

2）阿替利珠單抗治療後，術前和術中分別發現12%（22/181）和4%（7/159）患者不可切除。大部分患者95%（151/159）接受了解剖性切除術，101例患者接受微創手術，其中僅15％（15/101）患者接受了開胸手術。僅12%（19/159）患者在窗口期以外進行了手術。僅3%（5/159）患者有術中併發症。92％（145/159）患者達到完全切除（R0）。

手術方案和療效

TRAE、irAE

3）安全性：治療相關不良反應（TRAE）和免疫相關不良反應（irAE）：術前和術後≥3級TRAE分別爲6%和14%；術前和術後≥3級irAE發生率爲2%和9%。30天和30-90天術後死亡率皆爲1/159(0.6%)。

4）此部分數據摘錄自官網公佈的摘要：a.MPR與PD-L1狀態相關，TPS<1%患者的MPR爲16%，TPS≥1%患者MPR爲29% (P=0.117)；TPS<50%時MPR爲14%，TPS≥50%時MPR爲37%(P=0.009)。b.生物標誌物分析：①mIF圖像分析顯示，治療增加CD3+/CD8+、GZMB+/CD8+T細胞相對CD3+/FOXP3+細胞的比值，提示T細胞激活的轉變；②在已知EGFR/ALK陽性患者中未觀察到MPR；③中位TMB爲7.2個突變/Mb(0.8-43.5)(n=53)，高TMB患者有更好的病理反應；④STK11/LKB1和KEAP1突變在非MPR患者中更爲常見。

研究結論：1）研究達到主要終點，獲得21%的MPR，與新輔助順鉑治療相當，pCR達到7%；2）可切除的IB-IIIB期NSCLC中，Atezolizumab新輔助治療的耐受性良好，沒有新的安全信號；3）Atezolizumab新輔助治療後：a.手術切除安全，圍手術期發病率和死亡率低；b.很少在治療方案窗口外進行；c.完全切除率高（92%）。該研究爲正在進行的III期IMpower030研究提供了更多支持證據。

2020WCLC發佈的摘要，個別數據與公佈PPT有差別

輔助治療

IMpower010研究

IMpower010研究：是一項多中心、開放標籤、III期隨機對照研究，研究在22個國家和地區的227個地點進行。共有1280名IB期（腫瘤≥4 cm）至IIIA期NSCLC患者在完全切除後入組，通過區組隨機化的方法（4 個區組大小）將接受輔助鉑類化療（1到4個週期）後的患者隨機分配（1:1）接受輔助阿替利珠單抗（每 21 天 1200 mg；16 個週期或 1 年）或最佳支持治療（觀察和定期監測疾病復發）。

研究主要終點爲研究者評估的DFS，次要終點爲總生存（OS），進行分層分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）的II-IIIA期NSCLC患者亞組，然後評估所有隨機II-IIIA患者的DFS，然後在分析所有意向治療（ITT）人羣(IB-IIIA患者)的DFS和最終OS。療效評估是基於隨機的患者。安全性在可評估人羣中（接受≥1劑阿替利珠單抗或BSC組接受≥1次基線後安全性評估的患者）進行。

之前第一次DFS期中分析（中位隨訪32.2個月後），與最佳支持治療相比，阿替利珠單抗顯著延長了無病生存。PD-L1表達≥1%的II-IIIA期患者：疾病進展或死亡風險降低34%（分層HR 0.66），3年無病生存率更高（60% vs 48%）。所有II-IIIA期患者：疾病進展或死亡風險降低21%（分層HR 0.79），3年無病生存率更高（56% vs 49%）。2022WCLC會議公佈了第一個預先指定的OS期中分析和安全性分析。

研究設計&統計學方法

研究結果：在2022年4月18日數據截止時，中位隨訪時間爲45.3個月，阿替利珠單抗組和最佳支持治療組分別有25%和24.9%的患者出現死亡事件，在所有意向治療人羣（IB–IIIA期）中，兩組中位OS均未達到，HR=0.995 (95% CI 0.78-1.28)，P=0.966；在所有II-IIIA期患者中，OS的HR=0.95(0.74-1.24)，P=0.721，獲益均不明顯。

IB-IIIA人羣OS

II-IIIA人羣OS

在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者（n=476）中，HR=0.71(0.49-1.03)，P=0.067；在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期NSCLC患者（n=229，排除EGFR/ALK+）中，阿替利珠單抗輔助治療獲益最爲突出：3年OS率爲89.1%（BSC組77.5%），HR=0.42（95%CI：0.23-0.78）。

II-IIIA（PDL1＞1%）

II-IIIA（PDL1＞50%）

安全性：阿替利珠單抗治療相關的不良反應發生率與首次報道一致，3-4度不良反應發生率爲10.7%，5度不良反應發生率爲0.8%。

晚期一線治療

單獨免疫治療

BIRCH&FIR：兩項II期研究

BIRCH研究[1]是爲了檢測atezolizumab在晚期非小細胞肺癌各線治療中的療效， 納入659名進展期PD-L1至少5%（TC2/3或IC2/3）無腦轉移的NSCLC患者，包括一線（隊列1：n=139）、二線（隊列2：n=268）和三線及以上（隊列3：n=252）。主要終點是ORR、次要終點OS、PFS等。三個隊列的 ORR分別是24%，19%和19% 。高PD-L1表達（TC3/IC3）的患者ORR分別是32%，25%和30%。一線和二/三線的中位OS分別是20.1個月和14.7個月。

FIR研究[2]是爲了觀察atezolizumab在PD-L1選擇性NSCLC患者中的臨牀活性和安全性，共納入138例患者，納入條件類似BIRCH研究。研究結果顯示，一線治療患者（n=31）的ORR是32%，經治的無腦轉移患者（n=93）ORR是21%，經治有腦轉移的患者（n=13）ORR是23%。TC3/IC3患者反應率更高。

IMpower110研究：免疫單藥用於PD-L1高表達

IMpower110研究[3]，是一項阿替利珠單抗單藥（1200mgq3w）對比鉑類爲基礎的化療（非鱗癌培美曲塞+卡鉑/順鉑，鱗癌吉西他濱+卡鉑/順鉑）一線治療PD-L1陽性轉移性NSCLC的3期研究。納入了572名TC或IC的PD-L1≥1%（使用SP142）鱗癌及非鱗癌患者，研究主要終點是排除EGFR突變或ALK易位患者，並且根據PD-L1選擇的人羣的總生存期。

研究結果：PD-L1表達高（TC3/IC3）的患者中，阿替利珠單抗的療效顯著超過化療，中位OS分別是20.2個月 vs 13.1個月（HR 0.59，P=0.01）。PD-L1表達高或中表達患者中，OS未跨過預設的α界值（18.2個月 vs 14.9個月，HR 0.72，P=0.04），因此，任何PD-L1表達患者的OS未行正式檢驗。分子標誌物分析發現，血檢腫瘤突變負荷高（TMB，bTMB≥16）的患者具有更好的PFS和OS，分別爲6.8 vs 4.4個月， 13.9 vs 8.5個月。安全性方面，3-4級AE發生率30.1% vs 52.5%。

阿替利珠單抗組和化療組的總生存期

PD-L1表達高的患者的總生存期

2020WCLC公佈最新結果：數據截止2020年2月4日， 中位隨訪31.3個月，在高PD-L1表達的WT組中，1）OS：阿替利珠單抗組vs化療組的中位OS爲20.2個月(n=107) vs 14.7個月(n=98)；6個月OS率分別爲76.5% vs. 70.4%；12個月OS率分別爲66.1% vs. 52.3%(HR=0.76;95%CI:0.54-1.09)。2）PFS：替利珠單抗組vs化療組的中位PFS爲8.2 vs 5.0個月；6個月PFS率分別爲60.3% vs. 38.3%；12個月PFS率分別爲39.2% vs. 19.2% (HR=0.59;95%CI：0.43-0.81；P=0.0010)。3）ORR/DOR：阿替利珠單抗組的確認ORR爲40.2%，化療組爲28.6%，兩組的中位DOR分別爲38.9個月vs. 8.3個月。

安全性：IMpower110研究更新後的安全性分析與最初分析結果一致，在較長的隨訪中沒有觀察到阿替利珠單抗新的安全信號。阿替利珠單抗組中有33.9%患者出現3級或4級AEs，而化療組這一數據爲53.2%，其中3級和4級治療相關AEs(TRAEs)在兩組分別爲14.3%和44.9%。嚴重AEs發生率分別爲31.8%和29.3%，其中9.4%和15.6%與治療有關；停藥患者分別佔7.3%和17.1%。

2020年5月18日，美國FDA主要基於IMpower110研究批准阿替利珠單抗單藥一線治療EGFR/ALK陰性、PD-L1高表達（TC≥50%或IC≥10%）的轉移性NSCLC患者。

備註：PD-L1高表達定義爲腫瘤細胞PD-L1表達≥50%（TC≥50%）或腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1表達≥10%（IC≥10%）。

IPSOS研究：特殊人羣(不適合含鉑雙藥)，T藥優於單藥化療

IPSOS研究[4]，是一項III期、開放標籤、全球多中心、隨機對照研究，旨在比較阿替利珠單抗單藥一線治療和單藥化療（長春瑞濱/吉西他濱）在不適合鉑類化療患者中的療效和安全性。並根據組織學亞型(非鱗狀或鱗狀)、腦轉移竈(是或否)和根據PD-L1表達水平進行分層(PD-L1高、低、陰性或未知）分層。該研究是多年來首個證實免疫治療用於不適合含鉑雙藥化療患者，並可改善生存和生活質量的隨機對照臨牀研究。

與嚴格符合鉑標準的一線免疫治療的關鍵隨機臨牀試驗不同，該試驗中約83%的患者有ECOG PS 2-3，中位年齡爲75歲，31%爲80歲或以上。具體納排標準：IIIB期/IV期非小細胞肺癌患者；ECOG PS 2-3或年齡≥70歲，並有嚴重的合併症或含鉑雙藥化療禁忌的患者；允許接受治療的無症狀腦轉移患者。排除EGFR+(L858 R或外顯子19缺失)或ALK+的患者。

研究結果：中位隨訪時間41個月後，阿替利珠單抗組與單藥化療組的中位OS分別爲10.3個月和9.2個月，阿替利珠單抗治療使患者死亡風險顯著下降22%（HR=0.78），兩組12個月OS率分別爲43.7%和38.6%，24個月OS率分別爲24.3%和12.4%。亞組分析也顯示各關鍵亞組的OS獲益一致，無論患者的PD-L1表達水平、PS評分和組織學類型如何，阿替利珠單抗均可顯著改善OS。

OS曲線

ORR和DOR情況

在次要療效終點方面，阿替利珠單抗組的ORR爲17%，高於單藥化療組的8%，兩組中位緩解持續時間（DoR）分別爲14.0個月和7.8個月，兩組的中位無進展生存期（PFS）並無顯著差異（4.2個月 vs. 4.0個月, HR=0.87, 95% CI: 0.70-1.07）。

對患者生活質量的評估顯示，阿替利珠單抗治療能夠使患者的食慾減退、便秘、咳嗽、胸痛、呼吸困難等症狀實現有臨牀意義的改善，而化療組都明顯惡化；而且，阿替利珠單抗組3/4級治療相關不良事件（TRAEs）發生率還相對較低（16.3%/33.3%），這對治療共病較多、身體狀況較差的患者是非常有意義的。

免疫+化療

IMpower130研究：獲批非鱗癌一線

IMpower130是一項多中心、隨機、開放標籤的III期臨牀研究[5]，對比免疫聯合化療（ atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇 ）與單獨化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）在晚期非鱗NSCLC患者的療效。共納入724名患者，免疫聯合化療組451例，化療組240例。研究的共同主要終點爲EGFR/ALK 野生型患者（n=679）中，研究者評估的PFS和OS；次要終點包括意向性人羣（ITT人羣）中研究者評估的PFS和OS等。

研究結果：免疫聯合化療組對比化療組可以顯著改善結局， 兩組的中位PFS 7.0月 vs 5.5月（HR 0.64），中位OS 18.6月 vs 13.9月（HR 0.79） 。對ITT人羣進行分析，阿替利珠單抗依舊可以帶來獲益，兩組的PFS 7.0月 vs 5.6月（HR 0.65），OS 18.1月 vs 13.9月（HR 0.80）。然而行亞組分析，具有EGFR/ALK基因改變（n=44）、肝轉移和不吸菸者的PFS、OS無改善。兩組的3-4級AE發生率爲81% vs 71%，免疫相關AE發生率45%，多爲1-2級，常見的AE包括皮疹、甲狀腺功能減退和肝炎。

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2019年12月，FDA基於此結果批准“atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇”用於無EGFR/ALK改變的非鱗癌NSCLC患者的一線治療。

IMpower132：非鱗癌，改變化療方案，OS不具統計意義

IMpower 132研究[6]： 是一項對比 Atezolizumab聯合培美曲塞鉑類 （APP組）與培美曲塞鉑類（PP組）在晚期非鱗NSCLC患者的療效。研究入組了578例EGFR/ALK野生型的初治晚期非鱗NSCLC患者，1：1隨機分配接受，在完成4-6個週期的誘導治療後，分別給予Atezolizumab聯合培美曲塞或培美曲塞單藥維持治療。主要研究終點爲研究者評估的PFS和OS。

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2018年WCLC公佈的結果顯示，聯合組的PFS優於化療組，中位PFS分別是7.6個月 vs 5.2個月（HR 0.60），然而兩組的中位OS中期分析未達到統計學意義，中位OS分別是18.1個月 vs 13.6個月（HR 0.81，P=0.0797）。兩組3-4級TRAE發生率分別是54% vs39%。

PFS的亞組分析，結果顯示接受4個週期化療的患者相比於6個週期化療的患者，從Atezolizumab的聯合治療中獲益更多，這是一個有趣的現象，這也提示我們免疫聯合化療的週期數有待探索；此外，和既往研究不同的是，非吸菸者也從阿替利珠單抗聯合治療中獲益更多。期待最終的研究結果。

IMpower131：鱗癌一線失利

IMpower 131是隨機對照的Ⅲ期臨牀試驗[7]，納入1021例Ⅳ期鱗狀NSCLC患者，患者既往未接受過一線化療（EGFR或ALK基因突變患者已接受靶向治療）。其中343例患者接受T藥+化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇），對照組340例患者單純接受化療（卡鉑+白蛋白紫杉醇）。給藥週期均爲4或6週期，用藥至病情進展（PD）。

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研究結果顯示：T藥+化療相比單純化療可以顯著改善PFS，兩組的中位PFS分別是6.3個月 vs 5.6個月（HR0.71，P=0.0001）； 然而遺憾的是，OS並未達到預期，分別是14.2個月 vs 13.5個月（HR 0.88，P=0.16） 。不過，在PD-L1高表達的TC3/IC3組，ACnP方案獲益明顯，中位PFS分別是10.1個月 vs 5.1個月（HR 0.41），中位OS分別是23.4個月 vs 10.2個月（HR 0.48）。

安全性：兩組的 3-4 級 AE 發生率爲 68.0%VS57.5% ，嚴重 AEs 發生率爲 47.9%VS 28.7% 。

免疫+免疫

CITYCYPE研究：TIGIT靶點增敏免疫+T藥，療效翻倍，但需依賴PD-L1表達

CITYCYPE研究：旨在探討TIGIT單抗Tiragolumab+阿替利珠單抗和阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1陽性、局部晚期不可切除或轉移性NSCLC的療效和安全性的II期臨牀研究。2020ASCO年會上，公佈數據初步證實了聯合方案的有效性。2020年WCLC大會 報道爲標誌物分析。探索性分析了PD-L1（22C3和SP263檢查方法）、TIGIT及PVR作爲tira+atezo治療的預測生物標誌物的價值。研究結果如下：

①聯合方案在不同PD-L1表達亞組療效

1）數據顯示，PD-L1各亞組患者比例在兩種免疫組化檢測中具有可比性。

2）22C3 TPS≥1%的患者和SP263 TC≥1%的患者接受tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療的客觀緩解率（ORR）均優於阿替利珠單抗單藥組，兩者結果一致。聯合組無進展生存期（PFS）延長； 在PD-L1高表達人羣中，聯合組所帶來的PFS獲益更加顯著 。

上述結果表明，無論是22C3或SP263 IHC評估，PD-L1高表達可能是tiragolumab聯合阿替利珠單抗一線治療轉移性NSCLC的重要預測標誌物。

②TIGIT、PVR表達與PFS無明顯關聯

另一方面，在TIGIT和PVR亞組中，高、低表達亞組人羣的PFS大體相似。未發現TIGIT或PVR高表達與臨牀結局相關。然而，鑑於分析的樣本量較少，將在後續大型研究中進一步證實結果。

TIGIT、PVP各表達亞組的PFS

免疫+化療+抗血管

IMpower150：豪華方案獲批，唯一可用於突變患者的免疫方案

IMpower150研究是一項探索阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及卡鉑紫杉醇(ABCP)一線治療晚期非鱗NSCLC的隨機對照Ⅲ期臨牀試驗，主要研究終點爲意向性治療人羣野生型(ITT-WT)患者和Teff-high WT患者的無進展生存(PFS)，以及ITT-WT人羣的OS。

既往報告的數據顯示[8、9]，在ITT-WT患者中，ABCP組的PFS顯著長於BCP組，兩組分別爲8.3月 vs 6.8月（HR 0.61，P＜0.001），OS分別是19.2月 vs 14.7月（HR 0.78，P=0.02）。ORR和DoR，ABCP組均優於BCP組（ORR：63.5% vs.48.0%;DoR：9.0個月 vs. 5.7個月）。

2020AACR年會上更新了IMpower150研究各組總生存結果 [10]，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(ABCP組)和阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇(ACP組)分別對比貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇(BCP組)，一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌(NSCLC)的最終總生存時間(OS)結果，並對EGFR敏感突變、肝轉移以及PD-L1表達狀態進行了亞組分析。

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結果顯示：中位隨訪約40個月， ABCP組對比BCP組的OS獲益與中期分析時保持一致，兩組的中位OS分別爲19.5個月和14.7個月 (HR 0.80，P=0.01)。 【目前大多數免疫治療相關研究設計的對照組方案以含鉑雙藥化療爲主，實際上BCP方案也是無驅動基因突變晚期非鱗NSCLC的標準一線治療方案，且能使患者獲益更多。因此，IMpower150研究選擇BCP方案作爲對照組，ABCP方案仍顯著改善OS，提示ABCP方案更具有臨牀意義。】

ITT-WT人羣中ACP組的中位OS較BCP組延長了4.3個月，19.0個月 vs. 14.7個月(HR 0.84，P=0.05)。隨着更長時間的隨訪，BCP組在後續治療過程中有高達46.4%的患者接受了至少一次免疫治療，這可能延長了BCP組患者的OS。

該研究還更新了EGFR敏感突變患者的中位OS數據。在EGFR敏感突變的患者中，ABCP組對比BCP組，中位OS提高了11.3個月，29.4個月 vs. 18.1個月，HR=0.6(95%CI0.31~1.14)。各組間較少的入組人數及佔比可能影響了統計學效能(ABCP組26例，BCP組32例)。從ABCP組與BCP組的生存曲線可以明顯看到，兩組在治療初期生存曲線就有清晰的分離，提示有明顯的獲益趨勢。此外，在EGFR敏感突變的患者中，ACP組較BCP組未觀察到OS獲益。

亞組分析提示，IMpower150研究是目前唯一免疫聯合治療在EGFR敏感突變亞組NSCLC患者中OS獲益的隨機前瞻性Ⅲ期臨牀試驗。對於EGFR TKI治療失敗的後線治療，在貝伐珠單抗+化療的標準療法基礎上聯合阿替利珠單抗，將成爲一種新的治療選擇。

IMpower系列中數項研究均預設肝轉移作爲分層因素。在IMpower150研究肝轉移亞組中，ABCP組較BCP組OS延長了4.1個月，分別爲13.2個月和9.1個月(HR=0.67，95%CI 0.45~1.02)。從生存曲線上可觀察到，在治療初期，兩條OS曲線就已明顯分開。而ACP組對比BCP組，未見顯著OS差異(9.1個月 vs 7.7個月，HR=1.01，95%CI 0.68~1.51)。

在ITT-WT人羣中，基於IHC檢測的PD-L1表達水平分層，無論患者PD-L1的表達狀態如何，ABCP組較BCP組均有不同程度OS的改善。IMpower150研究中ABCP方案，即阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及紫杉醇卡鉑方案，目前已是NCCN指南推薦的一線非鱗NSCLC的標準治療方案，已在包括美國在內的十餘個國家獲批用於一線治療非鱗NSCLC，無論PD-L1表達狀態如何。

同樣在TC1/2/3或IC1/2/3的患者中，ACP方案對比BCP方案也具有顯著的臨牀獲益，24.4個月 vs. 16.0個月(HR=0.71，95%CI0.55~0.91);而TC0/IC0患者使用ACP方案或BCP方案，無顯著OS差異。 提示對於PD-L1表達陽性的患者，阿替利珠單抗聯合紫杉醇卡鉑化療方案是我們新的臨牀治療選擇。 在PD-L1表達陰性患者中，貝伐珠單抗聯合化療方案仍是一線非鱗NSCLC的治療基石 。

IMpower150研究是首個也是目前唯一一個證實免疫治療聯合抗血管生成藥物和化療方案在一線治療轉移性非鱗NSCLC中，PFS及OS均得到顯著獲益陽性結果的臨牀Ⅲ期研究。阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及紫杉醇卡鉑方案一線治療轉移性非鱗NSCLC，無論患者PD-L1的表達狀態如何，OS均有不同程度的改善。

對於EGFR TKI治療失敗的EGFR敏感突變NSCLC患者，以及腫瘤侵襲性較強，高腫瘤負荷或腫瘤體積較大，亟需疾病緩解的NSCLC患者(如伴肝轉移)，ABCP方案亦能帶來持續的OS獲益，並且安全耐受，ABCP方案或將成爲一線非鱗NSCLC患者的臨牀治療新選擇。此外，對於PD-L1表達陽性的非鱗NSCLC 患者，一線阿替利珠單抗聯合紫杉醇卡鉑亦爲我們提供了新的治療選擇。對於PD-L1表達陰性的患者，臨牀上貝伐珠單抗聯合化療方案仍是目前的標準治療。

目前正在中國人羣中開展的IMpower151研究，旨在探索阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及紫杉醇/培美曲塞卡鉑方案，在未接受化療的Ⅳ期非鱗NSCLC患者的療效及安全性。

在年齡≥65歲的患者中，TIS的安全性特徵與所有年齡≥18歲的患者相似。

T藥彙總分析

彙總分析：PD-L1/PD-1抑制劑改變了晚期NSCLC的治療。有證據表明，使用這些藥物時irAE的發生可預測癌症（如NSCLC）的結局改善。III期IMpower130、IMpower132和IMpower150試驗評價了阿替利珠單抗+化療±貝伐珠單抗作爲NSCLC的一線治療。研究者在這些試驗中探索irAE與療效之間的相關性。

研究方法：每項試驗均入組了未接受過治療的IV期非鱗狀NSCLC患者。患者被隨機分配接受：IMpower130中的卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇單藥或聯合阿替利珠單抗；IMpower132中的卡鉑或順鉑單藥或聯合阿替利珠單抗；IMpower150中的阿替利珠單抗（A）+貝伐珠單抗（B）+卡鉑+紫杉醇（CP）、ACP或BCP。彙總數據（數據截止日期：2018年3月15日[IMpower130]；2018年5月22日[IMpower132]；2019年9月13日[IMpower150]），並按治療（含阿替利珠單抗vs對照）和irAE狀態進行分析。使用時間依賴性Cox模型和1、3、6和12個月時的界標分析控制永生偏倚。研究方案要求，如果發生≥3級irAE(Gr)，則應中斷/停止阿替利珠單抗治療。

研究結果：2503例患者被納入分析（阿替利珠單抗，n=1577；對照，n=926）。在兩組中，發生irAE（阿替利珠單抗，n=753；對照，n=289）和未發生irAE（阿替利珠單抗，n=824；對照，n=637）的患者之間的基線特徵大體平衡。48%（阿替利珠單抗）和32%（對照）的患者發生任何Gr irAE；11%（阿替利珠單抗）和5%（對照）發生3-5級irAE。最常見的irAE（阿替利珠單抗組vs對照組）爲皮疹（28%vs18%）、肝炎（實驗室異常；15%vs10%）和甲狀腺功能減退症（12%vs4%）。至首次發生irAE的中位時間爲1.7個月（阿替利珠單抗組）vs1.4個月（對照組）。

根據時間依賴性Cox模型，阿替利珠單抗組出現與未出現irAE的患者之間的OS HR（95%CI）爲0.69(0.60，0.78)，對照組爲0.82（0.68，0.99）；排除皮疹（被認爲是特異性最低的irAE）後，OS、HR（95%CI）分別爲0.75（0.65，0.87）和0.90（0.71，1.12）。

研究結論：在這項探索性彙總分析中，根據時間依賴性Cox模型和界標分析，在含阿替利珠單抗治療組和對照組中，發生irAE的患者的OS長於未發生irAE的患者；排除皮疹後，阿替利珠單抗治療組仍然存在這一趨勢。界標分析表明，阿替利珠單抗組中發生1/2級irAE的患者的OS最長，發生≥3級irAE的患者的OS最短，這可能是由於治療中斷/停藥所致。（2021ASCO，9002）

晚期二線治療

POPLAR & OAK：一舉拿下適應症

2期POPLAR研究[11]共入組了287名經過鉑類化療後進展的晚期NSCLC患者，隨機接受阿替利珠單抗或多西他賽治療，首要終點是意向治療（Intention-to-treat ，ITT）人羣和PD-L1陽性人羣的總生存（Overall Survival. OS）。ITT人羣中，兩組的中位OS 12.6月 vs 9.7月（HR= 0.73，P=0.04），無進展生存（Progression-Free Survival，PFS）和客觀反應率（ObjectiveResponse Rate，ORR）則無顯著差異。

57名阿替利珠單抗治療後RECIST進展後繼續阿替利珠單抗治療的患者仍有獲益，進展後OS 11.1個月，而接受其他治療是8.3個月（n=30）。研究中3-4級不良事件（AE）發生率 40% vs 53%，3-4級治療相關不良事件（TRAE）發生率 11% vs 39%。

POPLAR是第一個將PD-L1檢查點抑制劑應用與經治NSCLC患者的臨牀研究。與多西紫杉醇相比，Atezolizumab顯著增加了此類患者的生存期，而且這一提高與腫瘤組織中PD-L1的表達有關，表明PD-L1高表達患者從Atezolizumab中獲益更多。在安全性評價中，Atezolizumab顯示出比較好的耐受性，與化療藥物相比安全性也更好。

3期OAK研究[12]的1225名患者接受二線阿替利珠單抗或多西他賽治療，共首要終點是ITT人羣的OS和PD-L1陽性人羣的OS 。ITT人羣中，中位OS分別是13.8個月 vs 9.6個月（HR 0.73，P=0.0003）。PFS和ORR類似。PD-L1陽性人羣中，中位OS分別是15.7個月 vs 10.3個月（HR 0.74，P=0.0102） 。3-4級AE 發生率37% vs 54%，免疫相關不良反應（irAE）包括肺炎（1%，3級＜1%），肝炎（＜1%）和結腸炎（＜1%）。

行標誌物分析，OAK研究的獲益和PD-L1表達（腫瘤細胞/腫瘤浸潤免疫細胞[TC/IC]）具有相關性， 最大獲益在PD-L1最高表達人羣（TC3/IC3） ，中位OS 20.5個月 vs 8.9個月；但是TC0/IC0的患者，阿替利珠單抗依舊優於多西他賽，中位OS 12.6個月 vs 8.9個月。

進一步分析不同組織學類型（鱗癌 vs 非鱗癌）、基線腦轉移狀態、吸菸史、EGFR突變狀態患者的療效， 除EGFR突變亞組（HR=1.24 [95% CI 0.71–2.18]），其餘各亞型患者更傾向於從Atezolizumab的治療中獲益 。

2016年5月18日，基於POPLAR和OAK研究，阿替利珠單抗獲得FDA批准，用於鉑類化療進展後的NSCLC。之後，中國藥監局（NMPA）也批准了阿替利珠單抗的這一適應證。

2020年ESMO會議公佈的數據顯示，POPLAR和OAK研究的最短隨訪時間分別爲53和45個月，POPLAR研究4年的生存率：阿替利珠單抗組爲14.8%，多西他賽組爲8.1%。

OAK研究4年的生存率：阿替利珠單抗組爲15.5%，多西他賽組爲8.7%。在各組織學類型和PD-L1表達亞組中均觀察到阿替利珠單抗所帶來的長期OS獲益。

小細胞肺癌

IFCT-1603：二線治療敗北

IFCT-1603 研究[13]是一項評估一線EP方案治療進展後阿替利珠單抗（1200 mg, 每3週一次）與化療（拓撲替康或原治療方案）相比療效及安全性的2期臨牀試驗。73名患者2:1隨機接受阿替利珠單抗或常規化療，首要終點爲6周ORR。

結果顯示，阿替利珠單抗組和化療組6周ORR分別爲2.3%、10%，PFS分別爲4.3、1.4個月（HR=2.26,95% CI: 1.3–3.93, P=0.004），但兩組的OS無差異（9.5 vs. 8.7 個月; HR=0.84, 95% CI: 0.45–1.58, P=0.6）。

IMpower133：改寫ES-SCLC一線治療歷史

IMpower133研究[14]爲一個全球性Ⅰ/Ⅲ期雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，將403例初治的廣泛期SCLC患者隨機等比分組，分別給予Atezolizumab+EP方案4個週期誘導化療，序貫Atezolizumab維持治療(201例)或EP方案+安慰劑治療(202例)，序貫安慰劑維持治療並且隨訪，直至疾病進展或出現不可耐受不良反應或不再臨牀獲益。該研究的主要終點爲OS以及研究者評估的PFS。

結果顯示，中位隨訪13.9個月， Atezolizumab顯著延長OS(中位OS，12.3個月 vs. 10.3個月 ，HR=0.70，95%CI0.54~0.91，P=0.007)，兩組中位PFS分別爲5.2個月和4.3個月(HR=0.77，95%CI 0.62~0.96，P=0.02)。此外，Atezolizumab聯合用藥的安全性與已報道的單藥的安全性一致，無新的發現。

IMpower133終結了ES-SCLC 30年來治療無進展的困境，可以稱之爲ES-SCLC治療史上的里程碑。

SKYSCRAPER-02研究

SKYSCRAPER-02研究：是一項III 期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較了阿替利珠單抗+化療±Tiragolumab（tira）在ES-SCLC一線治療中的應用，以評價在ES-SCLC患者中添加Tira是否可以增強阿替利珠單抗+化療聯合治療的抗腫瘤作用和生存獲益【基於IMpower 133研究結果，阿替利珠單抗聯合卡鉑+依託泊苷（CE）成爲首個獲批用於廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）一線治療的癌症免疫療法。TIGIT是一種存在於活化T細胞和NK細胞上的新型抑制性免疫檢查點，與PD-1高度共表達。Tiragolumab（抗TIGIT單抗）可能協同其他免疫治療，並進一步放大免疫應答以改善臨牀結局。】。

方法：未治療的 ES-SCLC（允許無症狀或未經治療的腦轉移 [BM]）的患者按 1:1 隨機分配接受阿替利珠單抗+化療±Tiragolumab，直至疾病進展或未再獲得臨牀獲益。分層因素包括：ECOG PS評分（0 vs 1分）；腦轉移狀態（有 vs 無）；LDH（≤正常上限 [ULN] vs>ULN）。共同主要終點是在基線時沒有腦轉移的所有隨機患者中由研究者評估的 PFS 和 OS（主要分析集 [PAS]）。其他終點包括所有隨機患者的 PFS 和 OS，無論腦轉移狀態（全分析集 [FAS]）、客觀緩解率、緩解持續時間和安全性如何。

研究結果：共有 490 名患者被隨機分組（tira + atezo + CE，n=243；pbo + atezo + CE，n=247）。截至 2022 年 2 月 6 日，中位隨訪時間爲 13.9 個月，此次分析爲 PFS 的最終分析和 OS 的中期分析。

1）在主要分析集（PAS）中，與安慰劑相比，Tiragolumab組的PFS或OS沒有額外的獲益，中位PFS分別爲5.4個月vs 5.6個月（stratified HR=1.11，Plog-rank=0.3504）；期中分析的中位OS分別爲13.6個月vs 13.6個月（stratified HR=1.04，Plog-rank=0.7963）。

2）在全分析集（FAS）中，中位 PFS 和 OS 同樣未觀察到獲益。3）ORR 兩組分別爲 70.8%（Tiragolumab組）和 65.6%（安慰劑組）。

4）安全性方面，Tiragolumab組、安慰劑組3/4 級TRAE分別爲 52.3% vs 55.7%，5 級TRAE分別爲0.4% vs 2.0%，導致任何治療中止的TRAE分別爲5.0% vs 5.3%。

小結：對於未經治療的 ES-SCLC 伴或不伴腦轉移的患者，在阿替利珠單抗+化療中添加Tiragolumab並沒有提供優於阿替利珠單抗+化療的臨牀獲益。該組合耐受性良好，未發現新的安全信號。該研究將繼續計劃最終 OS 分析。

參考文獻：

[1]Wakelee H etal.Phase II Trial of Atezolizumab for Patients with PD-L1-Selected AdvancedNSCLC(BIRCH): Updated Efficacy and Exploratory Biomarker Results: Topic:MedicalOncology. J Thorac Oncol. 2016; 11:S251–S2.

[2]Spigel DR etal.Clinical activity and safety from a phase II study (FIR) of MPDL3280A(anti-PDL1) in PD-L1-selected patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol. 2015; 33(suppl) abst 8028.

[3] Herbst RS, etal.Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC.N Engl J Med. 2020.

[4]Siow Ming Lee,et al.First-line atezolizumab monotherapy versus single-agent chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer ineligible for treatment with a platinum-containing regimen (IPSOS): a phase 3, global, multicentre, open-label, randomised controlled study.Lancet. 2023;S0140-6736(23)00774-2.

[5] West H etal.Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxelchemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment formetastaticnon-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): amulticentre,randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019Jul;20(7):924-937.

[6] IMpower132:PFS and Safety Results with 1L Atezolizumab+Carboplatin/Cisplatin+Pemetrexed inStageIV Non-Squamous NSCLC. WCLC 2018

[7] JotteR et al.Atezolizumab in Combination With Carboplatin and Nab-Paclitaxel inAdvancedSquamous NSCLC (IMpower131): Results From a Randomized Phase III Trial. J Thorac Oncol. 2020, 15(8): 1351-1360

[8]Socinski MA,Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment ofMetastatic Nonsquamous NSCLC[J]. N Engl J Med, 2018, 378(24):2288-2301.

[9]Reck M etal.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lungcancer(IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations orbaseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med.2019 May;7(5):387-401.

[10]Socinski MA,MokTSK,Nishio M,et al.IMpower150 final analysis:Efficacy of atezolizumab(atezo)+bevacizumab(bev) and chemotherapy in first-line(1L) metastatic nonsquamous(nsq)non-small cell lung cancer(NSCLC) across key subgroups[EB/OL].2020 AACR，abstract CT216.

[11]Fehrenbacheret al.Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treatednon-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase2randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387:1837-46.

[12]Rittmeyer A etal.Atezolizumab versus docetaxel in patients with previouslytreatednon-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentrerandomised controlled trial. Lancet. 2017; 389:255–65.

[13] Pujol JL etal. A Randomized Non-Comparative Phase II Study of Anti-Programmed CellDeath-Ligand1 Atezolizumab or Chemotherapy as Second-Line Therapy in PatientsWith Small Cell Lung Cancer: Results From the IFCT-1603 Trial. J Thorac Oncol.2019May;14(5):903-913.

[14] HornL et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-StageSmall-Cell LungCancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

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