讀文獻，學病理-乳腺病理診斷中的E-cadherin（二）

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E-cadherin正常結構及功能

E-cadherin是16號染色體長臂上CDH1基因的產物。該蛋白是乳腺和其他組織中細胞黏附的重要組成部分，具體包括了5個細胞外結構域、1個跨膜結構域、1個胞質內結構域。每個細胞外結構域的N末端都有calcium的結合位點；細胞內結構域的C末端則通過不同的catenin(α、β、γ、p120)與肌動蛋白(actin)細胞骨架形成連接，相應的形成複雜的catenin-cadherin複合物。這些都是細胞-細胞黏附穩定性的關鍵。此外，E-cadherin與多種信號通路(如Wnt信號通路)之間存在相互作用，可間接發揮腫瘤抑制因子的作用，如E-cadherin不表達的情況下，會破壞細胞與細胞之間的黏附從而促進浸潤、轉移及惡性進展。

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E-cadherin改變及缺失的意義

具有導管表型的正常及腫瘤性乳腺上皮(包括導管原位癌、浸潤性導管癌)中，cadherin-catenin複合體的成分一般沿着細胞膜強陽性表達；相反，小葉原位癌及浸潤性小葉癌則以E-cadherin表達缺失爲特徵，且這被認爲是早期致癌事件、導致p120 catenin在胞質內蓄積。這就會引起諸多不同效應分子及通路的相互作用，具體如Rho/Rock信號通路等，從而導致對失巢凋亡(anoikis)的耐受、促進腫瘤進展。

失巢凋亡是一種特殊的程序性細胞死亡(programmed cell death,PCD)，是細胞與細胞外基質、與其他細胞之間的相互作用紊亂所導致的，尤其是cadherin介導的黏附紊亂所致。乳腺癌會通過細胞間質改變來對應失巢凋亡，這也是逃避細胞死亡的關鍵機制。

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E-cadherin改變及缺失的機制

CDH1基因突變

CDH1基因通過突變(主要爲體細胞性)而失活，文獻中常見報道，也是相當數量浸潤性小葉癌中E-cadherin缺失的簡單、且令人滿意的解釋。大部分情況下，E-cadherin的突變可見同時有E-cadherin染色體位點的雜合性缺失(loss of heterozygosity,LOH)，這也凸顯了E-cadherin是腫瘤抑制基因的意義。

部分浸潤性小葉癌和遺傳性胃癌病例中，也可見CDH1基因的種系突變。雖然CDH1突變更多見與乳腺小葉癌相關，但非小葉的腫瘤也可有CDH1基因的功能缺失型(loss-of-function,LOF)突變。這說明CDH1突變可能也促進了小葉癌之外的其他類型乳腺癌發生。

CDH1啓動子超甲基化

某些組織中的啓動子超甲基化主要影響基因的表達，尤其是CpG位點豐富的區域。正因爲如此，早已有人提出CDH1啓動子超甲基化有可能可以解釋浸潤性小葉癌中E-cadherin表達的缺失。

文獻中報道的浸潤性小葉癌CDH1啓動子超甲基化所佔比例差別很大；但也有研究認爲並無甲基化的存在，這種觀點中對E-cadheri表達缺失的解釋則涉及表觀遺傳學機制。有專家認爲，對浸潤性小葉癌中CDH1啓動子超甲基化所佔比例研究數據不一，可能是相關研究質控欠佳、甲基化特異性PCR檢測方法敏感性高而出現假陰性等原因。總之，這方面的問題尚需進一步研究。

浸潤性導管癌中也有E-cadherin表達降低或陰性病例中CDH1啓動子超甲基化的報道。不過，這一機制發生機率的文獻數據很高，可高達94%的病例，因此這一表現的可靠性和意義還不清楚。

轉錄抑制、上皮間質轉化的刺激

上皮間質轉化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)是一種動態細胞過程，可以使得細胞上皮樣特徵減少、而出現向間質的過渡，從而可以侵入周圍組織並出現遠處轉移。這一轉化是通過負責破壞細胞-細胞黏附、重塑細胞外基質、從而使得細胞獲得遷徙和浸潤能力的分子介質來介導的。這一過程涉及一個轉錄因子網，影響促進上皮間質轉化、抑制上皮特徵的相關基因表達。相關機制也可能與浸潤性導管癌中E-cadherin表達缺失情況下預後不良、更可能爲侵襲性三陰表型有關。

浸潤性小葉癌的發生過程中，早期就可以觀察到E-cadherin表達缺失，且這一表現與上皮間質轉化的關係還不確定。小鼠浸潤性小葉癌的動物模型中，CDH1突變和p53敲除的情況下，僅E-cadherin缺失並不能誘導出上皮間質轉化，且腫瘤細胞仍維持其上皮表型。不過，浸潤性小葉癌也可有部分的上皮間質轉化表型，表現爲E-cadherin下調、Twist活化並定位於細胞核、多項間質標記活化，但細胞仍維持上皮特徵、表達上皮標記，不過並不表達N-cadherin。

異常糖基化

糖基化是轉錄後修飾機制，對於E-cadherin的摺疊、轉運、在細胞膜上的穩定性具有重要意義。E-cadherin在胞質內糖基化修飾受損，可以阻礙其向表面的胞吐作用、影響細胞黏附，並促進細胞遷徙和轉移；E-cadherin在胞質外糖基化修飾受損，則導致該蛋白不穩定。此外，還有研究發現糖基化與上皮間質轉化之間存在相關性。總之，糖基化異常可能是乳腺癌中E-cadherin表達下調的機制，尚需進一步研究來闡明具體細節。

酶裂解

已知多種酶可裂解E-cadherin蛋白。相關的酶尤其可與E-cadherin細胞外結構域(N末端)相互作用，有助於相關調節網絡來管控其蛋白水解過程。這些酶促過程也可能會改變E-cadherin的表達模式、導致臨牀實踐中出現異常表達或表達缺失。(未完待續)

來源：華夏病理網

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