渤健/諾誠健華9.4億美元交易的背後邏輯

7月12日，渤健/諾誠健華就BTK抑制劑奧布替尼達成許可及合作協議。渤健獲得奧布替尼在多發性硬化症領域的全球獨家權利，以及除中國（包括香港、澳門和臺灣）以外區域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利，諾誠健華保留奧布替尼在腫瘤領域的全球獨家權利，以及某些自身免疫性疾病在中國（包括香港、澳門和臺灣）的獨家權利。諾誠健華將獲得1.25億美元首付款，以及未來最多8.125億美元的潛在臨牀開發里程碑和商業里程碑付款。

渤健和諾誠健華開展這項交易的背後邏輯是什麼？我們不妨簡單的分析一下。

渤健：拓展新領域，守住基本盤

近段時間，渤健一直身處聚光燈下，阿爾茨海默病（AD）新藥阿杜卡尼單抗上市後的爭議至今仍在發酵。FDA不僅公開了審評系列文件、修改了適應症範圍，甚至開啓了第三方審查。對於一個歷史悠久的老牌藥企，進軍AD新領域固然是其再次崛起的機會，特別是AD這一近20年尚無FDA批准新藥上市的賽道，然而多發性硬化症（MS）可以說是渤健起家和最爲倚重的疾病領域。

渤健於1978年成立於瑞士日內瓦。1979年，渤健科學家Charles Weissmann博士宣佈成功克隆出具有生物活性的人類白細胞干擾素，並向先靈葆雅授出了干擾素alpha的全球許可，拿到商業上的“第一桶金”。此後，渤健雖然一度瀕臨破產，但也在此期間合成乙型肝炎病毒蛋白抗原、拿下諾貝爾獎以及開設工廠。1991年，渤健在納斯達克上市。1996年，FDA批准Avonex（干擾素β-1a）用於治療複發性MS。

時至今日，干擾素及其升級產品依舊廣泛應用於MS的臨牀治療。對於渤健，Avonex在25年之後仍是其倚重的幾個產品之一，MS更是其所有產品銷售中佔比最高的領域，2020年的收入佔比達到64.5%。

來源：Biogen

多發性硬化症業務對於渤健至關重要。然而，市場競爭瞬息萬變，優勢業務能否長期保持猶未可知。好的一方面，新一代產品Ocrevus（奧瑞珠單抗）雖然給藥略有麻煩，但其6個月的給藥週期無疑是最大優勢，成爲原發性進展性MS的首選療法，上市第4年就達到43億瑞士法郎的規模。但是渤健也面臨比較大的市場份額萎縮風險，以Avonex、Betaseron爲代表的干擾素類產品，由於其安全性、有效性和給藥方式等原因，臨牀使用率正在下降。Avonex連續3年下跌，從19億美元跌至2020年14.9億美元。那他珠單抗的市場銷量也持續4年始終徘徊在19億美元左右。歐洲專利局本月撤銷了那他珠單抗藥物的專利，生物類似藥或將提前進入市場；美國市場，那他珠單抗的皮下注射申請也被FDA拒絕。

此外，渤健在2020年遭遇仿製藥截殺。2020年2月，Tecfidera（富馬酸二甲酯）在美國市場失去專利保護，邁蘭的仿製藥得以順利進入，對渤健的影響已經在2020年財報中有所體現，富馬酸二甲酯相關產品第三、四季度銷售額下降明顯。這一影響在2021Q1繼續加速，美國銷售額與去年同期相比下降79％，僅1.624億美元。同時，更多的1-磷酸鞘氨醇受體調節劑進入市場，渤健在MS領域的藥物無論是療效、安全性還是給藥便捷性都在接受重要挑戰。

來源：Biogen

在MS業務之外，渤健通過BD進行的新業務拓展並不順利。5月14日，基因療法cotoretigene toliparvovec（BIIB112）治療X-連鎖視網膜色素變性的臨牀研究失敗。6月，另一款基因療法Timrepigene emparvovec治療無脈絡膜症的III期STAR研究未達到主要或關鍵次要終點。這兩款藥物也是渤健以8.77億美元收購Nightstar Therapeutics獲得的產品；此外，Tau蛋白單抗gosuranemab（BIIB092）治療阿爾茨海默病的II期TANGO研究同樣以失敗告終。

總體而言，新疾病業務拓展並不算順利，作爲支柱的多發性硬化症業務也後繼乏力，包括Opicinumab臨牀開發失敗，其他產品包括BTK抑制劑都處於Ⅰ期研究，能否成功上市尚不而知。無論從業務佈局考慮，還是項目成功率出發，BTK抑制劑無疑是一個更好的選擇，特別是賽諾菲的BTK產品SAR442168在完成了概念性驗證之後，引進奧布替尼的MS適應症全球權益也是渤健在MS再落一子。

來源：Sanofi

諾誠健華：樂見其成

全球目前披露的BTK項目近100款，不過計劃開發MS適應症的BTK抑制劑還很少見，僅有5款。從開發進度上看，渤健自己的BIIB091處於I期；賽諾菲、Merck KGaA作爲這塊業務上的競爭對手，與渤健合作的可能性很小；羅氏雖然之前有過MS領域的合作基礎，但是III期階段的fenebrutinib自然是價格不菲。諾誠健華的奧布替尼處於II期階段，加之安全性在已經上市的腫瘤適應症上有所驗證，無疑也是比較好的一個選擇。

BTK抑制劑MS適應症開發進度

從諾誠健華的角度來講，奧布替尼是國內第三個上市的BTK抑制劑，上市時間和適應症差異化競爭方面都談不上優勢。從上市後的商業推廣來講，阿卡替尼、澤布替尼與伊布替尼開展了頭對頭研究，但是無論全球市場還是國內市場，尚未能從伊布替尼手中搶走更多市場份額，奧布替尼未開展頭對頭研究，商業化推廣的難度不小。因此，如何最大兌現奧布替尼的商業價值是諾誠健華的現實需求。

多發性硬化症其實並非小衆疾病，2020年的全球藥物市場規模超過200億美元。不過多發性硬化症藥物的市場主要還是集中在歐美國際市場，並且被渤健、諾華、賽諾菲、默克少數幾個玩家瓜分。中國的多發性硬化症藥物市場規模有限，這跟MS在中國的發病率、診斷率和創新藥可及程度都有關係。因此，諾誠健華如果選擇自己在國內推進開發MS適應症，一方面是在商業化前景上還面臨有不確定性，另一方面是MS這類神經疾病的臨牀開發和商業推廣能力要求與腫瘤大不相同，這對初創公司的研發資源也會佔用更多。基於上述因素，諾誠健華將奧布替尼的MS適應症全球權益授權出去，既可以提前拿到首付和里程金，兌現商業價值，又可以爲其他產品管線創造研發資金支持。

由此，憑藉渤健在MS領域的成熟臨牀開發能力和全球化商業網絡資源優勢，奧布替尼在MS適應症上的商業化前景會更好。此外，也能幫助提升奧布替尼和諾誠健華在全球範圍內的知曉度，這對於諾誠健華的國際化進程也大有益處。

結語

近年來，中國企業的license out交易頻發，交易金額也屢創新高，百濟神州和天鏡生物單筆交易總金額就分別超過和接近20億美元。能夠成功海外授權，也已經成了中國創新藥企對外展現BD能力的一種體現，同時，也代表中國的創新產品越來越被國際認可。

或許促使渤健和諾誠健華交易的因素很多，但毫無疑問，產品的質量和開發速度會起到很大的優勢和推動作用。如何發現優質的早期項目、如何開發差異化的產品也將尤爲重要。