TCE雙抗藥“爆發”前夜，下一個10億美元交易將輪到誰｜36氪專訪

時間回到十年前，PD-1單抗剛剛問世、CAR-T“治癒”首例白血病兒童等案例相繼出現，正式宣告了腫瘤免疫治療時代的到來。隨後而來的十年，也是中國生物醫藥行業從蹣跚起步，到如今逐漸融入全球醫藥創新體系的“黃金十年”。

2016年，“意識到免疫治療將成爲發展趨勢”的袁清安和孟慶武選擇創辦益科思特，定位腫瘤和自身免疫性疾病（下稱“自免”）等領域的雙抗產品開發，現已搭建FIST雙抗設計平臺等七大核心技術平臺，具備了“從抗體分子篩選到中試生產的全鏈條產品開發能力”，並有兩個雙抗管線推進臨牀。公司在北京和美國馬里蘭均設有研發實驗室，全職團隊超過50人，80%以上爲研發人員。

目前，公司的B輪融資正在按計劃進行中，計劃募資1.5億元，用於推進後續臨牀、管線開發等。

如果說，公司剛創辦時正趕上中國生物醫藥的火熱時期，近兩年的資本市場遇冷對整個行業來說，難免是一個打擊。“求存”時期，Biotech應如何聚焦核心優勢，提高產品開發的成功率、度過寒冬期；“BD熱潮”下，企業又應該怎樣完成最有利於自身的授權交易？帶着這些問題，我們和益科思特創始團隊聊了聊。

專注TCE雙抗研發，

核心產品實現B細胞全面調控

益科思特重點押注的管線，是雙抗賽道當前的熱門選手：TCE（T-cell engager）雙抗。

這是一種創新的生物工程抗體，其優勢在於可以同時結合兩個細胞上的不同抗原。一般情況下，一端爲T細胞表面的CD3分子，另一端則是與腫瘤細胞或自免疾病相關細胞表現的特定抗原。相較於傳統的單抗產品，TCE雙抗的設計可以在空間上拉近T細胞與目標細胞的距離，進而激活T細胞，實現更強大的“擊殺”效果。

當前，全球已上市的TCE雙抗已有10種之多，常見的靶點組合包括CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等，適應症集中在血液瘤領域。從其現有銷售表現看，市場對TCE雙抗已經“拉滿”，比如強生對旗下相關產品的銷售預期已經達到50億美元；阿斯利康的相關產品單一適應症的年銷售峰值預期也已達到50億美元的blockbuster（重磅炸彈）級別。

在市場上已經出現成功商業化產品的前提下，後來者如何形成自己的優勢？

對此，袁清安解釋，益科思特的技術優勢之一是“產品均爲國際對標品種的同類更優產品”。“我們會挑選經成功商業化驗證的產品，結合其所屬領域的藥物研發痛點，尋找利用自有技術平臺進行改善的空間。並系統考察這類藥物在臨牀前、臨牀中和上市後三個階段的不同挑戰，尋找對應的解決方案，保證我們的產品開發能順利推進。”

他以CD19/CD3組合的YK012舉例介紹，這款產品定位BIC，對標安進的TCE雙抗貝林妥歐。“市面現有CD19/CD3產品由小分子片段構建，其固有缺陷就在於生產製備效率相對較低、半衰期短，會強烈激活人體的免疫系統，因此存在費用高、給藥時間長，免疫反應劇烈，患者依從性相對差等問題。所以，我們從分子的根本性質上着手，設計了YK012這種溫和刺激T細胞的產品，在實現高產、長效、安全的同時，保持良好藥效。”

目前，包括YK012在內，益科思特的TCE雙抗已成功啓動多項臨牀試驗。在腫瘤適應症領域，YK012與BCMA/CD3組合的YKST02相對都更側重於已經過驗證的血液瘤。其中，前者治療急性淋巴細胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的臨牀已分別進入1b/II期和I期；後者治療多發性骨髓瘤（MM）的I期臨牀於今年6月完成首例患者給藥。

與此同時，伴隨着TCE雙抗在腫瘤賽道的競爭逐漸擁擠，基於雙抗通過將T細胞作爲效應器殺傷B細胞的能力，國內外部分企業已將目光轉移至自免領域。

袁清安也格外提到，YK012與YKST02兩個產品“作爲B細胞消耗劑，目前也在重點推進自免適應症的開發”。“自免疾病可以被理解爲自己的抗體攻擊自己，而所有的抗體都是從B細胞中產生。因此，能夠全面、精準地調控B細胞，就意味着可以尋找到更優的治療方案，而我們的優勢就在於覆蓋了B細胞從初始到後期完整發育階段的清除和調控，也就是打擊面更大了。”

從進展來看，YK012治療系統性紅斑狼瘡（SLE）和膜性腎病（MN）兩個自免適應症已經完成PreIND, 正在準備正式遞交IND；YKST02的自免適應症近期也會遞交PreIND。

另據介紹，今年8月底，益科思特在英國生物醫學公報（British Biomedical Bulletin）上，發表一篇題爲《Targeting CD19 for the Treatment of Autoimmune with a Novel T Cell Engager》的論文，詳細介紹有關YK012在自免疾病中的治療潛力。

研究顯示，與其他 TCE 產品相比，YK012 對 T 細胞受體的結合親和力會顯著降低；體外引起的細胞因子釋放也大大減少。這意味着，YK012 在臨牀上可能會成爲 B 細胞相關疾病的更好替代治療產品。

“我們會先通過血液瘤和自免疾病驗證公司的技術平臺和產品設計理念，研發出滿足臨牀需求的一類創新藥。同時，進一步在實體瘤領域進行佈局，研發針對乳腺癌、肺癌、結直腸癌等實體瘤的雙抗產品。”益科思特方面表示。

BD進程加速，

已收到一項海外意向合作通知

2024年，BD出海成爲中國Biotech的時代話題。在一級市場募資難、二級市場退出不暢的大背景下，對外授權管線成爲許多企業維持自身生存的方式；海外MNC、金融資本也在積極從中國市場尋找潛在的“爆款分子”。

從賽道上來看，TCE雙抗藥物正是“當紅炸子雞”。今年以來，已有來自康諾亞、宜明昂科、嘉和生物、同潤生物等企業的多款雙抗產品實現了BD授權，價格高者已達到20億美元。

在現有核心產品已推進至不錯的臨牀階段的情況下，益科思特也在積極爲YK012與YKST02尋找海外“買家”。

孟慶武介紹，世界排名前20位的跨國藥企中，已有4、5家公司與益科思特進行過接觸。此外，曾與公司探討合作的相關方還包括5、6家較爲活躍的NewCo基金，以及部分希望進行股權融資的國內基金。“目前，我們是國內外齊頭並進的策略，已經收到一個海外授權的意向合作。”

在具體的授權形式選擇上，孟慶武坦言，傳統的BD授權和現下流行的NewCo出海各自的“靈活性和風險性不同”，公司目前並沒有明確的傾向性。“如今，不少Biotech偏好NewCo，是因爲隨着管線研發的推進，項目的價值也會越來越大。NewCo公司在任何時候也可以轉給MNC，最終，NewCo公司呈現的總體價值或許比當初直接賣給MNC更好。”

不過，Biotech畢竟不同於已上市的成熟企業。隨着NewCo模式興起，市場開始擔憂處，在早起發展階段的公司過早將產品授權出去後，是否會影響到自身後續的價值？

對此，袁清安坦言，如果是初創企業，確實需要考慮這個問題；但從益科思特的角度而言，公司創辦之初就定下平臺型企業的發展方向，在YK012與YKST02之外，還有專注實體瘤適應症的YKST03（TROP2/CD3）等產品在研，並依託現有技術平臺，源源不斷地生產新分子。

另一方面，由於涉及境外資金的介入，成立NewCo公司往往面臨着如何平衡境內外投資人利益的問題。尤其是在當下，許多Biotech的早期投資機構面臨基金到期的問題，希望可以率先獲得一些回報。否則，支持企業嘗試這種出海模式的積極性或許並不高。

在孟慶武看來，這個問題值得關注，但一般情況下，“NewCo和境外資金對中國市場的關注度不會特別高”。因此，可以嘗試保留國內權益來處理這類問題，H+A股的路徑也值得探索；同時，這樣的方式也有助於企業保留對相關管線的主動權。

“2016年至今，我們的確默默沉寂和努力了很久。如今，TCE雙抗市場賽道已經確立，爆發在即，我們目前基本處在風口之上，TCE在腫瘤治療領域，血液瘤已經從復發難治的末線治療向二線治療邁進，實體瘤已經實現突破，自身免疫適應症更是一片藍海，希望能不斷推進更多領域的探索。我們相信，儘管國內的大環境和行情較前些年有所回落，但好的方向、好的產品一定能不斷向前走。”孟慶武表示。