臨牀洞見：小細胞肺癌的流行病學特徵與分子分型變遷

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SCLC發病有哪些特點？

小細胞肺癌（SCLC）是一種具有快速生長和高轉移能力的腫瘤類型，與菸草致癌物質有着密切的流行病學和生物學聯繫。儘管大多數SCLC表現出神經內分泌腫瘤的特徵，但也存在一部分分型缺乏這些特性。通過對SCLC的基因組學分析發現，幾乎所有患者都出現了抑癌基因TP53和RB1的失活，同時伴有高突變負荷。近年來，隨着分子分型研究的進一步深入，SCLC的亞型也被重新定義，而不同亞型則有望迎來更爲針對性的治療方式。Zsolt Megyesfalvi等人在CA：A Cancer Journal for Clinicians發表了題爲“Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions”的綜述[1]，綜述概述了SCLC的多模式臨牀方法，並特別着重闡明瞭SCLC研究的最新進展如何加快臨牀發展。本文特此整理相關重點內容，以饗讀者。

流行病學特徵

▌發病率與死亡率

據估計，全球每年有25萬例SCLC新發病例，導致至少20萬例死亡[2-3]。由於與重度吸菸有很強的流行病學聯繫，全球SCLC發病率往往反映出患者特定時期的吸菸習慣，滯後時間約爲30年[4]。在採用了臨牀和公共衛生干預措施來阻止吸菸初次嘗試並鼓勵戒菸計劃，以及對香菸成分進行了改變和減少職業危害的措施後，自20世紀80年代末以來，SCLC的發病率持續下降[5]。男性SCLC的發病率略高於女性，然而在過去的30年裡，性別之間的發病率差距已經縮小，這再次反映了吸菸習慣的變化[6]。

SCLC的發病率也因地理和種族/民族差異而異，在高收入國家呈下降趨勢，但在中低收入地區呈上升趨勢[6]。不容忽視的是，儘管SCLC的相對發病率在過去幾十年中確實有所下降，但其總生存（OS）率仍然非常低[7-8]。

▌危險因素

SCLC的腫瘤發生通常與吸菸過量有關，同時與其他類型的肺癌相比，患有SCLC的患者顯示出最高的吸菸強度（每天>30支香菸：OR=18.3；95% CI 9.26-36.4）和最長的吸菸史（≥40年：OR=38.6；95% CI 11.9-125）[9]。

值得注意的是，二手菸也會導致SCLC的發生，因爲二手菸暴露與SCLC的發展關聯比其他組織學類型高兩到三倍[10]。戒菸後SCLC的風險逐年呈下降趨勢，因此儘早戒菸至關重要。從致病機制來看，香菸煙霧中的致癌物（如多環芳烴、N-亞硝胺、芳香胺）對肺細胞的攻擊造成DNA產生災難性的影響，導致關鍵的生長控制基因錯誤編碼和突變[11]。此外，共致癌物和腫瘤促進物，如十一烷、芘和花青烯，通常通過導致細胞增殖的刺激機制增強了香菸致癌物的致癌性[12]。儘管從不吸菸者缺乏與菸草暴露相關的突變特徵，且具有較低的腫瘤突變負荷（TMB），但與吸菸者之間沒有生存率上的差異[13]。認爲原因是室內氡氣暴露和空氣污染很可能是全球第二大SCLC風險因素，也是從不吸菸患者的主要風險因素[14]。氡的衰變會釋放出α射線，這會損傷肺襯裡細胞併產生突變。同時，顆粒物質（氣動直徑<10μm）和二氧化氮等空氣污染物具有直接的致癌作用。在呼吸系統併發症中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是SCLC發展的獨立風險因素[15]。

病理學與基因組學特徵

▌SCLC的起源與發病機制

在絕大多數患者中，抑癌基因TP53和RB1的同時失活是SCLC發生的必要條件。這些雙重失活通常針對的是表達ASCL1的大氣道肺NE細胞，會使其轉化爲SCLC。除此之外，SCLC也可能產生於2型肺泡細胞，基底細胞和club細胞。未分化的幹細胞也有可能通過NOTCH、TP53和RB1基因的失活形成SCLC樣細胞（見圖1A）。

EGFR、ALK、RET等基因陽性的肺腺癌在經過了靶向治療後，也有可能轉化爲SCLC表型。有15%左右的EGFR突變的肺腺癌患者會因TKI獲得性耐藥而轉化爲SCLC[16-17]，轉化後的SCLC也會攜帶原始的EGFR突變，但EGFR蛋白的表達會下調。另一些SCLC會檢測到BCL-2和MYC原癌基因家族的反覆擴增，以及PTEN缺失[18]。

▌SCLC的神經內分泌特徵

由於大多數SCLC細胞中存在稀疏、相當小、緻密核顆粒的NE細胞超微結構的標誌性特徵，因此，既往認知中將SCLC視爲NE惡性腫瘤。這種經典形式的SCLC與典型形態、NE標記物的高表達以及細胞培養中的非黏附生長模式相關（見圖1B）。另外，這些SCLC與起源於胃腸道和泌尿系統的非肺部小細胞癌具有相似的組織學特徵。值得注意的是，Gazdar等人還提供了一種具有變異形態的獨特SCLC表型的證據（見圖1B）。該腫瘤亞型的特點是細胞較大、核仁突出、部分或完全喪失NE細胞特性以及上皮-間質轉化（EMT）。

▌SCLC的分子分型

根據NE細胞標記物的表達模式，SCLC可分爲NE-high，NE-low以及non-NE型。這些亞型也可以通過NE相關評分系統和EMT進行表徵，不同免疫原性方面存在較大差異，NE-high型通常被認爲是“免疫沙漠”腫瘤，其特徵是浸潤性免疫細胞數量較低，而NE-low型則具有“免疫綠洲”表型，其免疫原性增強。

根據轉錄因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3的表達水平以及其炎性特徵，SCLC也可以被分爲不同的亞型。由ASCL1定義的SCLC-A型最爲常見，高等級的NE特徵和ASCL1水平的升高被認爲是預後不佳的潛在標誌物。SCLC-N是由NEUROD1定義的亞型，這類腫瘤與NE標誌物低表達相關。POU2F3是簇狀細胞的主轉錄調節器，由其驅動的SCLC-P型通常不表達經典的NE標誌物，因此給診斷帶來了一些挑戰。

近期的研究顯示POU2F3的高表達與手術治療的SCLC生存改善相關，但到了廣泛型SCLC（ES-SCLC）的生存分析則產生了矛盾的結果[19-20]。早期提出的由YAP1驅動的第四種分子亞型SCLC-Y型尚未被證實，反而是一項基於RNA測序和IHC的研究提供了SCLC-I型的證據，即缺乏ASCL1、NEUROD1和POU2F3表達，又具有炎症基因特徵和間充質特徵（見圖1C）。SCLC‐I型也可被命名爲四陰性亞型（SCLC‐QN），其特徵是所有四個（ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1）轉錄調控因子的低表達。

圖1 SCLC的細胞起源及其形態學、關鍵特徵和基因組變異方面的腫瘤異質性（圖源參考文獻1）

儘管SCLC在大多數情況下可以區分出主導的分子亞型，但病理學上往往存在顯著的異質性，並且可能會出現表型轉換。研究表明亞型之間存在潛在的順序層次關係，SCLC-A被認爲是SCLC-N的必要前提。YAP1高表達的腫瘤細胞被認爲對大多數標準化療藥物具有耐藥性。因此，在化療後，YAP1高表達的細胞有可能重新填補腫瘤細胞。在這種腫瘤間異質性形式中，一些NE-low原發性腫瘤產生了NE-high的轉移瘤，這表明具有NE分化的腫瘤細胞往往比NE-low的細胞更具侵襲性，因此更容易轉移。另外需要提到的是，除了亞型之外，幾種SCLC候選靶點的表達也可能存在動態異質性，例如DLL3、極線激酶（AURKA）和B（AURKB），以及多聚腺苷二磷酸核糖（PARP1）。儘管已經在生物標誌物引導下進行用藥選擇，但異質性可能會導致治療耐藥性和低於預期的反應率。

對於亞型特定的分子譜和具有重大臨牀意義的生物標誌物的識別，可能有助於新型靶向策略的開發。最近的基因組學和蛋白質組學數據表明，在代表亞型特異性易感性的SCLC患者中可能存在多個潛在靶點。其中，DLL3是多種正在臨牀開發中的SCLC治療藥物的靶點，據報道在SCLC-A型腫瘤中高度表達，同樣地，BCL‐2也在這個亞型中高表達。組蛋白去乙酰化酶LSD1的活性依賴於INSM1，而它與SCLC-A型和SCLC-N型有關。MYC擴增與SCLC-N型密切相關，因此可以作爲該亞型的潛在治療靶點，精氨酸合成和AURKA活性的增加也是該亞型的特徵。關於SCLC-P型，CRISPR篩選確定了IGF-1R在高POU2F3表達的SCLC細胞中的獨特依賴性。目前最明顯的臨牀研究證據來源於IMpower133研究的回顧性分析，研究表明SCLC-I型患者接受免疫聯合化療方案獲益最大，與接受EP單獨治療的患者相比，接受EP加阿替利珠單抗治療的SCLC-I型患者的中位總生存期約高出8個月[21]。

小結

SCLC是一種罕見但高度侵襲性和幾乎普遍致死的惡性腫瘤，其典型特徵爲基因組不穩定和早期轉移擴散，嚴重威脅着患者的生命安全和生活質量。近年來，隨着醫學科技的進步，針對小細胞肺癌的治療方案正在不斷地發展和完善，在未來，我們期待針對不同SCLC亞型的更加精準的治療策略的出現。

對SCLC生物學和分子機制的深入理解，推動了針對性藥物開發和臨牀應用的突破性進展。靶向藥物和免疫療法針對特定亞型的SCLC展現出巨大潛力，有望成爲治療的重要手段。近年來，免疫治療在SCLC治療中取得了顯著進展。例如，度伐利尤單抗聯合化療的CASPIAN研究，作爲一項關鍵的臨牀研究，其陽性結果爲廣泛期（ES-SCLC）患者提供了新的一線治療選擇；IMpower133研究顯示，阿替利珠單抗聯合化療一線治療ES-SCLC能帶來OS延長。此外，其他免疫治療藥物，如斯魯利單抗、替雷利珠單抗、阿得貝利單抗及貝莫蘇拜單抗等，也均獲批用於SCLC的治療，在SCLC治療中表現出積極的療效。多項臨牀試驗和實際應用數據的累積，證實了免疫聯合化療的治療策略的有效性。這些研究成果得到了國際權威指南的認可。例如，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）的治療指南，均推薦免疫聯合化療作爲ES-SCLC患者的一線治療方案。2023年ESMO大會上公佈的ORIENTAL研究，進一步爲免疫聯合化療方案提供了真實世界證據。這些研究成果不僅加深了我們對SCLC治療的認識，也爲臨牀醫生提供了更多的治療選擇。在藥物獲取方面，隨着免疫治療藥物的廣泛應用，其可及性和便利性也得到了顯著提高。然而，不同地區和醫療機構的實際情況可能會影響藥物的獲取。因此，在選擇治療方案時，醫生需要綜合考慮患者的具體情況、藥物的可及性以及治療的成本效益。總之，免疫治療在SCLC治療中的應用前景廣闊，但也需要我們持續關注其長期療效和安全性，以及在不同患者羣體中的適用性。各大指南的推薦爲臨牀治療提供了重要參考，但最終的治療決策應基於患者的個體化需求和臨牀實際情況。

未來，除了將繼續探索免疫聯合化療方案外，還將推動更多的免疫聯合治療方案的研究和實踐，以造福更多患有SCLC的患者，爲SCLC患者創造最大化生存獲益！

參考文獻：

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