《科技》漸凍症治療 中研院指引新線索

漸凍症病患因脊髓、腦幹或大腦運動皮質區運動神經元的退化，造成全身肌肉漸進性萎縮與僵直。額顳葉失智症患者則因額顳葉神經元退化，特別在語言和社交行爲上漸露病徵，如行爲異常、語言障礙等。

陳韻如長期深耕與蛋白質錯誤摺疊相關的神經退化性疾病研究。她表示，儘管此二疾病的臨牀表現不同，卻共享相當多病理特徵和基因變異。臨牀數據顯示，逾90%漸凍症以及約70%額顳葉失智症患者屬偶發型，不易分析與致病機轉有着密切關連性的基因變異來源。「然而，家族性遺傳患者最常見的基因突變，皆來自C9ORF72基因中，DNA重複擴增GGGGCC(G4C2)序列的突變。」

研究團隊首先以人工化學合成方法，製作出不同重複序列的poly-GR/-PR蛋白質。實驗證實，重複超過25-30次的poly-GR會降低神經細胞存活率，也會破壞細胞膜和核膜。本研究更首次發現，藉由與核(艸甘)酸的交互作用，其將使細胞內重要核(艸甘)酸機制如DNA複製、轉錄和蛋白質轉譯等皆無法運作。團隊另以細胞表達poly-GR/-PR進行實驗，亦獲相同結果，此致病機制首次獲得驗證。研究結果提供了存在於病患中G4C2重複次數的病理機制。

研究團隊進一步與國家同步幅射研究中心(National Synchrotron Radiation Research Center, NSRRC)鄭有舜研究員團隊合作，利用先進TPS13A生物結構小角X光散射(SAXS)光束線，結合分子模擬，發現poly-GR蛋白質重複次數超過25-30次，才能形成軟螺旋的結構特徵。螺旋結構會破壞細胞膜，由此可證實特定長度的poly-GR才具有穿膜及細胞毒性。

由於神經細胞無法再生，提高細胞存活率是一種治療方向。研究團隊自基因體研究中心洪上程特聘研究員建置的硫酸乙醯肝素分子庫，篩選出一個硫酸雙糖分子(Sucrose Octasulfate, SOS)，並作用於神經母瘤細胞、漸凍症病人多功能幹細胞分化的運動神經細胞，成功減緩由poly-GR/-PR所引發的神經毒性。

此外，再於果蠅和小鼠實驗中，發現硫酸雙糖分子確可改善運動行爲，驗證硫酸雙糖類的化合物可中和poly-GR/-PR毒性，爲未來的漸凍症及額顳葉失智症治療策略提供新方向。