JCI：抗氧化劑促癌再添大實錘！科學家發現，維C等會促進腫瘤長血管丨科學大發現

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2019年6月底，《細胞》雜誌發表了兩篇重磅研究論文，驚掉了抗氧化愛好者的下巴。

紐約大學醫學院團隊[1]和卡羅林斯卡學院團隊[2]獨立發現，。

三年後的今天，卡羅林斯卡學院的Martin O. Bergo又帶來了最新研究成果。

這項發表在著名期刊The Journal of Clinical Investigation（JCI）上的研究表明，維生素C等抗氧化劑的促癌技能，遠不止三年前發現的那些，因爲它們還可以促進腫瘤裡面長血管[3]，給腫瘤提供營養，併爲癌症的轉移鋪路。鄭州大學第一附屬醫院等國內的研究機構也參與了這個研究。

論文首頁截圖

在三年前的那兩個研究中，Bergo團隊就已經發現，維生素E等抗氧化劑會降低肺癌細胞的活性氧（ROS）和血紅素水平，進而促進對氧化還原反應敏感的轉錄因子BACH1的穩定，激活促轉移基因的轉錄，促進有氧糖酵解，以BACH1依賴的方式增加肺癌的局部和遠處轉移[2]。

在之前的那個研究中，Bergo還注意到，使用抗氧化劑之後，BACH1帶來的糖酵解和癌症轉移，與缺氧誘導因子（HIF）的功能非常像。因此，他們想知道，抗氧化劑導致的BACH1穩定，是不是也會像HIF1α那樣促進腫瘤中血管的生成。

在本次研究中，他們使用了三種肺癌模型：人肺癌細胞系A549和H838，以及KRASG12D誘導的肺癌小鼠模型。與三年前的研究一樣，維生素C（VitC）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）等抗氧化劑會增加BACH1的mRNA和蛋白水平，以及導致過氧化氫水平降低，谷胱甘肽（GSH）與谷胱甘肽二硫化物（GSSG）的比率增加。確實是抗氧化了！

BACH1的表達水平增加

Bergo最期待的現象也出現了。

使用維生素C和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化劑之後，與腫瘤血管生成相關的基因確實高表達了。

爲了瞭解BACH1在其中發揮的作用，Bergo團隊用CRISPR/Cas9技術調節了BACH1的表達水平。他們發現，BACH1過表達的話，血管生成相關的基因的表達也會增加；BACH1低表達的話，血管生成相關的基因的表達水平大幅下降。

不難看出，BACH1確實參與了抗氧化劑介導的血管生成。後續的研究證實，BACH1其實是糖酵解和血管生成相關基因的轉錄激活劑。

BACH1表達水平對血管生成相關基因表達的影響

由於在腫瘤缺氧的條件下，HIF1α會被激活，進而調控腫瘤的血管生成，因此Bergo團隊想知道HIF1α與BACH1之間的關係。研究結果顯示，BACH1在HIF1α的下游，受HIF1α調控；但是，在HIF1α缺失的情況下，BACH1也能獨立調控糖酵解和血管生成相關基因的表達。

簡單來說，無論是腫瘤缺氧還是富氧，抗氧化劑的使用都可以促進血管的生成。

隨後，Bergo團隊在荷瘤小鼠模型（BACH1過表達或敲除）身上檢測了抗氧化劑促進腫瘤血管生成的效果。他們給這些小鼠分別提供了水、1g/L的N-乙酰半胱氨酸或3.47g/L的維生素C。

從研究結果來看，N-乙酰半胱氨酸和維生素C促進BACH1過表達腫瘤中的血管生成，而BACH1被敲除的腫瘤血管生成不受抗氧化劑的影響。

肉眼可見的血管增加

值得注意的是，BACH1過表達的腫瘤對抗血管生成療法更敏感。因此，BACH1的表達水平，或許可以用來判斷癌症患者是否能從抗血管生成療法中獲益。

在研究的最後，Bergo團隊探討了一個非常重要的問題：在腫瘤患者體內，是不是存在類似的現象。

通過對TCGA這個大數據庫展開分析，他們發現，在肺癌中BACH1的表達與多種血管生成基因和糖酵解基因的表達相關；而且乳腺癌和腎癌隊列中也觀察到了類似的結果。

這意味着，BACH1促進腫瘤中血管生成的現象，在腫瘤患者體內也存在。由於三年前的研究已經證實抗氧化劑會提升BACH1的水平，因此這也說明，抗氧化劑真有促進腫瘤血管生成的潛力。

機制示意圖

Bergo表示，他們的這些發現刷新了我們對抗氧化劑的認知，畢竟之前我們認爲抗氧化劑具有保護作用[4]。現在看來，抗氧化劑會促進血管的生成，滋養腫瘤，促進腫瘤的生長和轉移。

“不必害怕正常食物中的抗氧化物質，但大多數人並不需要額外攝入大量的抗氧化劑。”Bergo提醒大家[4]，“事實上，它們對癌症患者和患癌風險較高的人來說，可能是有害的。”

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參考文獻：

[1].Lignitto L, LeBoeuf SE, Homer H, et al. Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1. Cell. 2019;178(2):316-329.e18. doi:10.1016/j.cell.2019.06.003

[2].Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005

[3].Wang T, Dong Y, Huang Z, et al. Antioxidants stimulate BACH1-dependent tumor angiogenesis. J Clin Invest. 2023;e169671. doi:10.1172/JCI169671

[4].https://news.ki.se/antioxidants-stimulate-blood-flow-in-tumours

本文作者丨BioTalker