鍾南山團隊最新雙盲臨牀試驗，能證明連花清瘟對新冠的療效嗎？
知識分子
The Intellectual
撰文 |商周
2023年11月28日，《Virology Journal》雜誌在線發表了鍾南山團隊的一篇題爲“連花清瘟膠囊對輕度至中度新冠成人患者的療效：一項國際多中心雙盲隨機對照試驗”的論文[1]。
在此之前，鍾南山的團隊曾經在連花清瘟膠囊治療新冠這一主題上還發表了兩篇論文，一篇是研究連花清瘟抗新冠病毒的效果的體外實驗[2]，另外一篇是用連花清瘟膠囊治療輕症新冠病人的多中心隨機對照非雙盲試驗[3]。
然而，上面兩項研究受到了廣泛的質疑，包括我本人在2020年在《知識分子》上撰寫的《連花清瘟治療新冠：離驗證有效還有多遠》一文[4]。其中一個讓人詬病的地方，就是臨牀試驗沒有在雙盲的情況下開展，難以排除主觀因素和安慰劑效應的影響。
現在，鍾南山的團隊進行了關於國際多中心雙盲隨機對照試驗的研究，並且將結果發表了出來。在論文中，作者對這項研究做了一個這樣的總結：膠囊通過加速症狀緩解，促進輕度至中度新冠患者的康復，並且耐受性良好（也就是說沒有什麼副作用）。
那麼這項研究到底向我們傳遞了什麼信息呢？
爲了解讀這篇論文，我們還是將論文的基本情況介紹一下。
在這項研究中，鍾南山的團隊在多個亞洲國家和地區（主要是中國和泰國）招募了815名輕症至中症新冠成人患者，將他們隨機分成兩組，連續14天服用連花清瘟膠囊（每天12粒，分三次服用），另一組服用外觀和氣味都同樣的安慰劑。此外，這兩組患者還接受了常規的治療，包括退燒藥、鎮痛藥、營養補充劑和液體補充劑，但未使用抗病毒藥物或含有連花清瘟膠囊核心成分的藥物。
在14天后，作者對兩組患者進行了總結性評估，主要考察鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、呼吸急促、精力不足或疲倦、肌肉痛、頭痛、發冷或顫抖、發燒等九種症狀的恢復情況。
結果顯示，根據上述九項症狀的恢復情況綜合得出的結論是：連花清瘟治療組有86.8%的人症狀得到了持續的改善，症狀顯著改善時間的中位數爲4天；而在安慰劑治療組，只有71.9%的人症狀得到了持續的改善，症狀顯著改善時間的中位數爲6.7天。兩組之間的差異非常顯著（P<0.001）。換句話說，連花清瘟治療加速了這些新冠患者症狀的緩解。
至於具體的症狀，相比於安慰劑治療組，連花清瘟治療組顯著地加速了鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、精力不足或疲倦、肌肉痛、發燒的緩解，但對呼吸急促、頭痛、發冷或顫抖沒有顯著的效果（見下圖）。
在顯示了連花清瘟對症狀緩解的作用後，作者下一步研究了患者關心的下一個問題：連花清瘟治療是否會帶來什麼副作用。主要包括生命體徵、體格檢查、實驗室檢查的主要變化、十二導聯心電圖異常結果以及不良事件和嚴重不良事件等。
結果表明，這些副作用指標在連花清瘟治療組和安慰劑治療組沒有顯著差異。換句話說，在所檢測的這些副作用指標上，每天服用12粒連花清瘟膠囊在試驗期間沒有明顯的副作用。
最後，作者還檢測了患者體內病毒清除的情況，看看連花清瘟治療是否能夠幫助患者清除新冠病毒。
結果表明，兩組之間沒有明顯的區別。也就是說，連花清瘟治療對患者體內新冠病毒清除沒有顯著的影響。
那麼，這一新的臨牀試驗的結果意味着什麼呢？
雙盲隨機對照試驗的優勢是醫生和患者都不知情，患者不知道自己服用的是連花清瘟還是安慰劑，所以可以排除安慰劑的效應；而醫生評估療效時也不知道患者服用的是連花清瘟還是安慰劑，所以能夠排除醫生在評估時的主觀偏差。
所以，鍾南山團隊能夠開展這樣一項雙盲隨機對照試驗，對評估連花清瘟對輕症至中症新冠的治療效果有着一定意義。
從這一研究的結果來看，連花清瘟對鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、精力不足或疲倦、肌肉痛、發燒等症狀的緩解上有一定效果。這一結果和之前鍾南山團隊的另外一項隨機對照試驗（非雙盲）所得到的結果類似[3]。
在那項研究裡，鍾南山的團隊發現連花清瘟治療在對咳嗽、精力不足或疲倦、發燒等症狀的緩解上有着明顯的效果。除了鍾南山自己團隊的研究，其他的非雙盲的臨牀試驗也得到了類似的結果[5]。
也就是說，這項雙盲的隨機對照臨牀試驗進一步支持了以前的發現，即連花清瘟治療能夠幫助輕症至中症新冠患者緩解一些症狀。
那麼，這一效果的背後的原理是什麼呢？
有一點可以肯定的是，每天服用12粒連花清瘟膠囊不能幫助患者清除病毒，這在鍾南山團隊的最新論文裡已經清楚地顯示了出來，因爲連花清瘟治療組和安慰劑治療組在病毒清除速度上沒有差異[1]。
這一結論也和鍾南山團隊之前開展的體外實驗結果保持了一致[2]。在那項研究裡，作者通過用不同濃度的連花清瘟去抑制新冠病毒對細胞的感染，結果顯示連花清瘟對新冠病毒的50%抑制濃度（IC50，也就是對病毒有50%抑制作用的濃度）大約是0.4mg/ml（見下圖）。
而每日服用12粒連花清瘟膠囊，遠遠不能讓患者體內的連花清瘟達到這個濃度。換句話說，這個體外實驗支持了每日服用12粒連花清瘟膠囊不能幫助患者消除新冠病毒的觀點。
既然幫助消除病毒不是連花清瘟加速輕症至中症新冠症狀緩解的主要原因，那麼這一效果背後的機制又是什麼呢？
一個可能的機制是，連花清瘟可能可以抑制一些炎症因子的產生，證據就來自鍾南山團隊之前的那項體外實驗研究[2]。
同樣是在那項體外研究中，鍾南山的團隊測試了連花清瘟對新冠病毒感染細胞所分泌炎症因子的影響。他們一共檢測了四種炎症因子，分別是TNFa、IL-6、CCL2和CXCL10[2]。
結果表明，在一定的濃度下，連花清瘟對新冠病毒感染細胞所分泌的這四種炎症因子都有抑制作用。尤其是對其中的IL-6，即使是在所使用的最低濃度的連花清瘟（0.15mg/ml）也依然有抑制作用（見下圖）。
雖然每日服用12粒連花清瘟膠囊依然無法使患者體內的連花清瘟達到0.15mg/ml的水平，但上述結果表明，可能更低濃度的連花清瘟仍能夠抑制新冠病毒感染細胞所分泌的IL-6，而IL-6在新冠的發病過程中起到了重要的作用[6]。當然，這只是一種猜測，需要進一步的研究來證實。
總之，鍾南山團隊的這項新的雙盲隨機對照臨牀試驗說明連花清瘟對輕症至中症新冠患者的症狀有加速緩解的作用，但這種作用並不是因爲它能幫助清除病毒，而是未知的其他原因，一個可能的原因是它能抑制炎症因子的分泌。
既然這項臨牀試驗顯示了連花清瘟的一些療效，那麼連花清瘟對治療新冠的意義有多大呢？
答案是幾乎沒有，或者說是非常有限。
一方面，雖然是雙盲隨機對照試驗，這項研究至少存在着兩點侷限。
第一，因爲之前非雙盲臨牀試驗報道了連花清瘟可能可以降低輕中症向重症轉化的概率（3，5），對新冠治療來說這是一個重要的發現，也是患者關心的問題，需要用雙盲對照試驗來進行驗證。所以，理想的雙盲研究應該招募更多的中症病人，觀察連花清瘟治療是否真的可以降低輕中症向重症的轉化率。
但遺憾的是，這項雙盲研究試驗納入的病人絕大多數是輕症。根據作者的描述，在815例新冠患者中，只有24例有肺炎症狀（根據影像學的證據）。而這815名患者，無論他們是接受連花清瘟治療還是安慰劑治療，沒有一個轉爲重症。
另外，從那24有肺炎的患者（15例在連花清瘟治療組，9例在安慰劑對照組）的肺炎症狀改善的情況來看，兩組也沒有顯著差異。其中的原因可能是因爲樣本量太小，也可能是連花清瘟治療對改善肺炎症狀無效。
所以，因爲試驗設計上的侷限，這項研究無法回答患者關心的問題：連花清瘟治療是否能降低輕中症向重症的轉化率，能否加速改善肺炎症狀？
第二，試驗持續時間偏短，只有14天。這意味着這一研究無法評估連花清瘟治療在14天之後的效果，也無法評估連花清瘟治療在14天后的副作用。
另一方面，雖然這一項雙盲研究支持了之前臨牀試驗的部分發現，即連花清瘟治療可以加速新冠患者的某些症狀的緩解，但這對新冠治療而言意義非常有限。對於新冠，真正需要治療的是重症患者，因爲輕症至中症患者幾乎不需要治療。在過去幾年的新冠疫情中，歐美國家中住院治療的都是重症病人，輕症和中症患者都是在家裡自行康復。
在鍾南山團隊開展的這項研究中，納入的815例輕症至中症新冠患者也同樣支持這一觀點，因爲這些患者沒有一例轉爲重症，更沒有發生一例死亡。換句話說，他們都隨着時間逐漸自行康復了。
那麼如何提升連花清瘟在治療新冠中的價值和意義呢？
一個直接的策略是在重症患者中進行雙盲隨機對照臨牀試驗以驗證其療效和安全性。
但從目前的體外實驗和臨牀試驗結果看，因爲連花清瘟治療無法幫助患者清除病毒，它能治療重症新冠的概率極小。當然，這也需要進行雙盲的隨機對照臨牀試驗來證明。不過對於連花清瘟這種體外試驗數據非常勉強的藥物，在到臨牀試驗去治療新冠病人之前，有必要先進行動物試驗。
參考文獻：
1.https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-023-02144-6#Tab1
2.Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, Weiqi P, Qinhai M, Yongxia S, Chufang L, Jin Z, Zhenhua J, Haiming J, Kui Z, Shuxiang H, Jun D, Xiaobo L, Xiaotao H, Lin W, Nanshan Z, Zifeng Y. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2).Pharmacol Res. 2020 Jun;156:104761.
3.Hu K, Guan WJ, Bi Y, Zhang W, Li L, Zhang B, Liu Q, Song Y, Li X, Duan Z, Zheng Q, Yang Z, Liang J, Han M, Ruan L, Wu C, Zhang Y, Jia ZH, Zhong NS.Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2021 May;85:153242.
4.http://zhishifenzi.com/depth/depth/9108.html
5.Fan Z, Guo G, Che X, Yang Y, Liu Y, Li L, Chang X, Han L, Cai X, Tang H. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen for mild or moderate coronavirus disease 2019: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2021 May 28;100(21):e26059
6.Wang X, Tang G, Liu Y, Zhang L, Chen B, Han Y, Fu Z, Wang L, Hu G, Ma Q, Sheng S, Wang J, Hu X, Shao S. The role of IL-6 in coronavirus, especially in COVID-19. Front Pharmacol. 2022 Nov 23;13:1033674.