中國CAR-T企業組團亮相國際：試水新技術，向一線治療突破

·觀察在EHA上公佈的口頭報告可以發現，中國CAR-T療法在鞏固原有療效和安全性的基礎上，正在向一線治療突破，一些企業還在嘗試利用新技術修飾CAR-T，以減少毒副作用、提高有效性。

截至2024年5月10日，全球首位被CAR-T細胞免疫療法治癒的白血病患者艾米莉·懷特海德（Emily Whitehead）已生存12週年，她的故事被《紐約時報》等衆多媒體報道，也讓CAR-T這種新型療法走入公衆視野。

CAR-T細胞療法即“嵌合抗原受體T細胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發揮免疫功能的T細胞，在實驗室進行編輯，使其產生稱爲嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質，當CAR-T細胞被回輸給患者時，它們會尋找並摧毀特定的目標。

自2017年首款CAR-T產品上市以來，目前全球已有11款CAR-T產品上市，其中有6款來源於中國企業，5款在中國上市。2024年6月13日-6月16日，歐洲血液學領域規模最大的國際會議——第29屆歐洲血液學協會（EHA）年會在西班牙馬德里舉行，據EHA官網發佈的摘要統計，今年共有24篇來自中國的研究入選口頭報告，其中CAR-T研究超過1/3。

觀察在EHA上公佈的口頭報告可以發現，中國CAR-T療法在鞏固原有療效和安全性的基礎上，正在向一線治療突破，一些企業還在嘗試利用新技術修飾CAR-T，以減少毒副作用、提高有效性。

鞏固後線治療

從適應證來看，已上市的CAR-T產品都針對難治或複發性疾病，即使用傳統療法無法治療的患者。對這些產品來說，鞏固在後線治療中的地位是一個重要目標。

2024年6月17日，科濟藥業控股有限公司（科濟藥業，02171.HK）公佈兩款CAR-T產品的最新研究數據，這些數據也在2024年EHA上以口頭報告形式公佈。

科濟藥業的澤沃基奧侖賽注射液（商品名：賽愷澤）是中國上市的第5款CAR-T產品，它是一種靶向BCMA的全人源自體CAR-T細胞產品，於2024年3月1日獲批用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者，首發價格爲115萬元/支。

此次EHA大會上，科濟藥業公佈了澤沃基奧侖賽注射液正在進行的I/II期研究LUMMICAR-1的II期隊列初步結果。其顯示，截至2023年10月25日，既往經過至少3線治療後進展的102例復發或難治性多發性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，R/R MM）患者中，接受澤沃基奧侖賽注射液的患者總體緩解率（ORR）爲92.2%，其中73例（71.6%）患者達到嚴格意義的完全緩解（sCR）或完全緩解（CR），20例（19.6%）患者達到非常好的部分緩解（VGPR），1例（1.0%）患者達到部分緩解（PR）。科濟藥業稱，與該隊列的最初結果相比，觀察到緩解有加深的趨勢。

該試驗的中位隨訪時間爲20.3個月時，緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）尚未成熟。所有患者在12個月和18個月的PFS率分別爲76.3%和61.9%。所有患者在12個月和30個月的OS率分別爲 90.2%和79.4%。在達到CR/sCR的患者中，12個月和30個月的OS率分別爲95.9%和87.7%。

安全性方面，7例患者出現3級及以上細胞因子釋放綜合徵（CRS），無澤沃基奧侖賽注射液相關的≥3級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）和其他神經毒性發生。有1例患者於輸注後149天發生與澤沃基奧侖賽注射液相關的肺炎，導致死亡。

科濟藥業報告的另一項研究數據是CT071的首次人體研究結果（NCT05838131），該試驗旨在評估CT071在R/R MM患者中的安全性和有效性。CT071是科濟藥業的全人源第二代CAR-T產品，以GPRC5D爲靶點，由於製備工藝創新，CT071從靜脈到靜脈的時間大大縮短，且T細胞更年輕。

數據顯示，截至2024年2月28日，共有10例患者接受CT071輸注，總緩解率爲90%，其中5例患者達到嚴格意義的完全緩解（sCR）、2例患者達到非常好的部分緩解（VGPR），2例患者達到部分緩解（PR）。1例患者在第8周時顯示腫瘤持續縮小，血清M蛋白較基線降低84.1%，評估爲疾病穩定（SD）。值得關注的是，該試驗中納入了2例曾接受過BCMA/CD19 CAR-T治療的患者，結果顯示均達到緩解，表明對CAR-T治療後疾病仍進展的患者，該療法可能仍具有效性。此外，9例可評估的MRD的患者在第4周均達到MRD陰性，其中包括達到sCR/CR的5例患者。

安全性方面，4例患者出現1級細胞因子釋放綜合徵（CRS），1例患者出現2級CRS，無3級及以上CRS發生。無免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）發生。無特別關注的不良事件或劑量限制性毒性（DLT）發生。

邁向一線

CAR-T產品還有向一線治療邁進的趨勢。2022年，美國得克薩斯大學安德森癌症中心的科學家曾在《自然-醫學》（Nature Medicine）發文表明，CAR-T療法阿基侖賽注射液（國外商品名：Yescarta，中文商品名：奕凱達）作爲一線療法治療大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者時，展現出極高的完全緩解率，預估治療後1年總體生存率達到91%。

阿基侖賽注射液是跨國藥企吉利德科學（GILD.US）及旗下Kite Pharma開發的靶向CD19的自體CAR-T細胞治療產品，復星凱特於2017年初從Kite Pharma引進Yescarta，獲得全部技術授權，並擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利，並於中國境內進行本地化生產。2021年6月22日，該藥物正式獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，是國內首個獲批上市的CAR-T療法。

本次EHA大會上，英國倫敦大學學院（UCL）癌症研究所的Claire Roddie博士表示，在疾病更早期應用阿基侖賽注射液能夠採集到更多幼稚T細胞、腫瘤負荷更低、腫瘤微環境更寬鬆、炎症水平信號更低，可增強CAR-T療效。

因被跨國藥企阿斯利康（AZN.US）完整收購而備受關注的亙喜生物（GRCL.US），也公佈了其BCMA和CD19雙靶點CAR-T療法GC012F一線治療適合移植的新診斷高危多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者的I期研究最新結果。

該研究共有22名患者入組，截至2024年2月27日，使用GC012F治療的患者總客觀緩解率（ORR）爲100%，嚴格意義上的完全緩解率（sCR）爲95.5%。在所有劑量水平下，所有接受治療的患者都達到最小殘留疾病（MRD）陰性，所有可評估的患者在第1個月和第12個月均達到MRD陰性，19名患者在最後一次隨訪時保持MRD陰性。未達到中位緩解期（DOR）和無進展生存期（PFS），18個月時的PFS率爲95.45%。

安全性方面，只有6名患者出現低度細胞因子釋放綜合徵（CRS）。未觀察到等級≥3的CRS和任何等級的ICANS。在所有患者中均觀察到穩健的CAR-T細胞擴張。

馴鹿生物的伊基侖賽注射液此前已在復發/難治性MM患者中展示了良好的療效和安全性，於2023年6月30日在國內上市，商品名爲福可蘇。此次EHA大會上，馴鹿生物（官網有）口頭報告了伊基侖賽注射液一線治療高危新診斷多發性骨髓瘤患者（NDMM）的I期研究結果（FUMANBA-2），研究主要終點爲微小殘留病（MRD）陰性受試者比例和無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）等。

截至2024年1月25日，該研究共納入16例具有高危特徵的NDMM受試者，伊基奧侖賽注射液回輸後中位隨訪時間7.46個月，中位PFS尚未達到，12個月PFS率爲84.4%，所有試驗參與者均達到MRD陰性，其中71.4%試驗參與者維持MRD陰性超過12個月。客觀緩解率（ORR）爲100%，其中93.8%達到嚴格意義的完全緩解（sCR）。

安全性方面，伊基奧侖賽注射液輸注後，1-2級的細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生率爲68.8%，沒有觀察到3級及以上CRS，無免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）和其他神經毒性發生。CRS發生的中位時間爲回輸後第7天，CRS的中位持續時間爲3天。最常見的3級及以上藥物相關不良事件爲血細胞計數減少，3級及以上感染性疾病不良事件發生率爲25%。

用新技術修飾CAR-T

另有一些企業在探索使用新技術修飾CAR-T，以增強其有效性或安全性。在國內率先探索通用型CAR-T的北恆生物在EHA大會上報告了RD13-02治療復發/難治性T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（R/R T-ALL/LBL）患者的I期研究結果。RD13-02是靶向CD7的通用型CAR-T細胞療法，通過基因修飾來避免自相殘殺、移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物排斥反應（HvG），從而增強抗腫瘤活性。其優勢在於可以一次性製備、供多人使用。

數據顯示，截至2024年2月21日，12例R/R T-ALL/LBL患者在RD13-02輸注後第28天，有9例達到完全緩解（CR）/完全緩解伴不完全血液緩解（Cri）；在輸注後的評估中，又有2例患者達到CR/CRi，整體CR/CRi率爲92%。安全性方面，所有劑量水平均未觀察到劑量限制性毒性（DLT）、神經毒性和GvHD。細胞因子釋放綜合徵（CRS）可控，大多爲輕度。

優卡迪生物嘗試以基因修飾方法解決困擾CAR-T療法的毒性問題。此次EHA大會上，該公司口頭報告了ssCART-19治療復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的1/2期研究數據。ssCART-19是一種具有沉默白介素6表達功能的靶向CD19基因工程化自體T細胞注射液，可同時表達CAR結構和IL-6沉默元件，顯著降低IL-6因子的釋放水平，從而進一步降低單核細胞活化和促炎細胞因子的釋放，減輕嚴重細胞因子釋放綜合徵（CRS）和嚴重免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）的發生率。

最新研究結果顯示，ssCART-19組ORR爲91.49%，cCART-19組ORR爲85%；ssCART-19組中位OS、中位PFS及6個月時PFS均顯著高於cCART-19組。安全性方面，ssCART-19組AE的嚴重性、3級及以上AE的發生率低於cCART-19組，主要表現在3-4級中性粒細胞減少症、3-4級血小板減少症、3-4級CRS、任何級別ICANS較低。