中標項目解讀 — 腫瘤、巨噬細胞極化、免疫逃逸

要說國自然哪個方向熱門？— 非「免疫」莫屬。我們看到每年醫學部中標的免疫項目均有 1000 項左右，佔到了所有項目數的 10%，可謂科研大戶。免疫學成爲國家自然科學基金（國自然）中的熱門研究方向，原因多方面。

01 免疫學涉及的疾病範圍極廣

幾乎所有的疾病，包括感染性疾病、自身免疫病、甚至癌症，都與免疫系統的功能紊亂或調節失衡有關。例如，艾滋病毒攻擊人體的免疫系統，特別是 CD4+ T 細胞，導致免疫功能嚴重衰退；類風溼關節炎則是免疫系統錯誤地攻擊自身組織，引發慢性炎症和關節損傷。癌症免疫治療的興起也表明，激活或調節免疫系統對抗腫瘤細胞已成爲治療癌症的有效策略。

02 免疫系統的複雜性和多樣性

免疫系統由衆多細胞和分子組成，其相互作用極爲複雜。這包括淋巴細胞（如 T 細胞、B 細胞）、吞噬細胞、免疫調節分子（如細胞因子）等。這些細胞和分子在不同疾病和生理狀態下的作用機制是免疫學研究的重要內容。例如，T 細胞的激活和抑制機制在癌症免疫治療中至關重要，而 B 細胞產生的抗體則是疫苗研究的核心。

以下是此方向 2023 中標的標題：

接下來我們分析具體的調控機制，這些中標項目的假說的特徵，如何在這個方向上創新？

1 腫瘤相關巨噬細胞來源的左旋肉鹼通過 CPT1A/c-Myc 環路促進肺癌幹細胞鐵死亡抵抗及免疫逃逸的機制研究及干預策略

項目揭秘：在此研究中，腫瘤相關巨噬細胞產生的左旋肉鹼通過激活 CPT1A（脂肪酸氧化酶）和 c-Myc（著名癌基因）來增強肺癌幹細胞的鐵死亡抵抗能力和免疫逃逸。鐵死亡是一種特定類型的細胞死亡，涉及鐵代謝的失調。左旋肉鹼作爲一種代謝分子，其在腫瘤微環境中的角色包括調節腫瘤細胞的能量代謝和生存機制，尤其是通過鐵代謝的改變。該研究還探討了針對這一代謝通路的潛在干預策略，以期提高肺癌治療的效果。

2 組蛋白乳酸化修飾通過 BCL9 調控巨噬細胞極化介導 HBV 相關肝細胞癌免疫逃逸的機制研究

項目揭秘：該項目研究了組蛋白乳酸化修飾如何通過 BCL9（涉及 Wnt 信號通路的蛋白質）調節巨噬細胞極化，並因此影響 HBV（乙型肝炎病毒）相關肝細胞癌的免疫逃逸。組蛋白乳酸化是一種表觀遺傳修飾，能改變基因表達。BCL9 的調控影響巨噬細胞從抗炎的 M2 型向促炎的 M1 型的轉變，這種轉變在腫瘤免疫逃逸中起到關鍵作用。

3 內質網應激誘導的組蛋白乳酸化修飾 METTL3 促進腫瘤相關巨噬細胞過表達 PVR 介導胃癌免疫逃逸的分子機制

項目揭秘：該研究揭示了內質網應激導致組蛋白乳酸化，進而通過 METTL3 的活化來促進腫瘤相關巨噬細胞過表達 PVR。這種過表達使巨噬細胞在胃癌微環境中促進腫瘤細胞的免疫逃逸。METTL3 作爲一個甲基轉移酶，通過影響 RNA 的甲基化狀態來調節 PVR 表達，進而影響巨噬細胞的功能和它們與腫瘤細胞的相互作用。

4 PSMD4 通過調控長鏈脂肪酸誘導腫瘤相關巨噬細胞極化促進肝癌免疫逃逸的作用及其機制研究

項目揭秘：PSMD4（蛋白酶體亞單位 D4）的作用在於調節長鏈脂肪酸，這影響巨噬細胞的極化狀態。巨噬細胞極化是指巨噬細胞根據微環境信號轉變爲不同的活化狀態，如抗炎的 M2 型和促炎的 M1 型。M2 型巨噬細胞通常與腫瘤生長和免疫逃逸相關。PSMD4 通過調節脂肪酸代謝，影響巨噬細胞極化，從而促進肝癌細胞逃避免疫系統的監視。

5 脂肪酸轉運蛋白 FATP5 缺失介導的脂代謝重編程通過馴化腫瘤相關巨噬細胞促進肝癌免疫逃逸和惡性進展的機制研究

項目揭秘：FATP5（脂肪酸轉運蛋白 5）在調節細胞內的脂肪酸運輸和代謝中發揮作用。FATP5 的缺失導致巨噬細胞的脂代謝重編程，這種代謝改變使巨噬細胞更易被腫瘤細胞「馴化」，即使其功能更傾向於支持腫瘤生長。這種馴化過程是肝癌免疫逃逸和惡性進展的關鍵因素。

6 微環境 apCAFs 誘導脂相關巨噬細胞膜軟化介導 EGFR 突變肺腺癌免疫逃逸的機制研究

項目揭秘：apCAFs（活化的癌相關成纖維細胞）在腫瘤微環境中通過分泌因子影響周圍細胞。這些因子可導致巨噬細胞膜軟化，影響其功能和與腫瘤細胞的相互作用。EGFR（表皮生長因子受體）是在許多腫瘤類型中發現的關鍵信號分子，其突變形式常與癌症的進展有關。apCAFs 誘導的巨噬細胞膜改變影響 EGFR 突變肺腺癌細胞的免疫逃逸。

7 ANKRD22 通過 cGAS/STING/IFN-I 信號通路調控巨噬細胞極化促進三陰性乳腺癌免疫逃逸的機制研究

項目揭秘：ANKRD22 通過影響 cGAS/STING/IFN-I 信號通路，它調控巨噬細胞的極化。cGAS/STING 通路是細胞內識別 DNA 病原體的關鍵機制，而 IFN-I（干擾素-I）是一組調節免疫反應的重要細胞因子。ANKRD22 的調控導致巨噬細胞更傾向於促進腫瘤生長的 M2 型極化，從而在三陰性乳腺癌中促進免疫逃逸。

8 JOSD2 調控巨噬細胞 cGAS 通路促進結直腸癌免疫逃逸的作用機制研究

項目揭秘：JOSD2 在調節巨噬細胞中的 cGAS 通路中扮演重要角色，影響結直腸癌的免疫逃逸。cGAS 通路在細胞內的 DNA 檢測中起着關鍵作用，對於激活抗病毒和抗腫瘤的免疫反應至關重要。JOSD2 的調控使巨噬細胞的功能偏向於支持腫瘤細胞，而不是攻擊它們，從而有助於結直腸癌的發展和免疫逃逸。

9 SRGN 經 CD44/TEAD1 軸調控腫瘤相關巨噬細胞浸潤促進膽囊癌免疫逃逸的機制研究

項目揭秘：SRGN（硫酸化蛋白）在調控巨噬細胞浸潤和膽囊癌免疫逃逸中發揮關鍵作用。它通過 CD44/TEAD1 軸進行作用。CD44 是一種細胞表面分子，通常與細胞黏附、遷移和腫瘤發展有關。TEAD1 是一種轉錄因子，調控多種細胞功能，包括細胞增殖和分化。SRGN 通過影響這兩個分子的活性，調節巨噬細胞的行爲，特別是它們在腫瘤微環境中的浸潤能力，從而促進膽囊癌的免疫逃逸。

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