真空冷凍乾燥機設備的凍幹技術要點

真空冷凍乾燥機設備的凍幹技術要點：

1、物料系統的配方

在藥品和細胞冷凍乾燥之前，必須加入一些保護劑和添加劑，以保證其凍幹效果、保持藥品的活性和細胞的存活。物料和保護劑、添加劑一起，組成了多組分的系統，我們稱之爲“物料系統”。保護劑和添加劑與物料之間是有相互作用的，因此對於不同的物料，應當採用不同種類和不同濃度的保護劑和添加劑。近年來在生物藥品方面取得的每一重要進展，幾乎都是和採用新的“雞尾酒”式的物料系統的配方有關的。保護劑和添加劑的問題值得討論。

2、物料系統的物性的研究

物料系統的物性，如凝固溫度、相變熱、玻璃化轉變溫度、玻璃化轉變前後的熱容量等，都會對凍結和乾燥過程產生很大的影響。在乾燥過程中，希望物料的昇華速率高，就要求物料的空隙多、而又不致塌陷。這些也都是和物料系統的物性有關的。近年來又發現當物料系統經歷過不同的“溫度歷史” （熱歷史），如在不同溫度下“退火”（annealing）不同時間，會給物性帶來明顯的變化。

對於物料系統物性的測量，差示掃描量熱技術（Differential Scanning Calorimetry,DSC）是一種最有效的、被廣泛認可的技術。

3、冷卻固化過程的選擇及實現的技術

對於物料系統的冷卻固化過程，要解決兩個問題，一個是冷卻最終溫度的確定；另一個是選擇合適的降溫程序。冷卻固化過程的最終溫度應當是完全固化溫度，它應低於物料系統的共晶點溫度，或玻璃化轉化溫度。冷卻固化後的物料系統，實際上是既具有晶態，又具有玻璃態的的混合系統。爲確定降溫的最終溫度，就要先測量物料系統的共晶點溫度和玻璃化轉化溫度。

對於合適降溫程序的選擇，就是希望活性藥物、或細胞在冷卻固化過程中不受損傷或少受損傷，這是細胞低溫保存的基本問題。分析物料系統的凍結過程諸多現象、對細胞損傷及防治辦法；討論程序降溫的理論和實施技術。

4、昇華乾燥參數的確定

昇華乾燥是在低溫下對物料系統進行加熱，使物料中被凍結成冰的“自由水”直接昇華成水蒸氣。在昇華乾燥過程中，可以控制的參數有：物料的溫度、乾燥室的真空度、昇華乾燥的持續時間等。

關於物料的溫度，一般認爲必須低於物料系統的玻璃化轉變溫度，或共晶溫度。昇華乾燥的溫度的確定是十分重要的。如溫度過高，會出現軟化、塌陷等現象，造成凍乾的失敗；如溫度過低，不僅給製冷系統提出了過高的要求，而且大爲降低了昇華過程的速率，費時又耗能。

目前大多數的操作，都是在整個昇華乾燥過程中保持加熱溫度不變的。關於是否應當這樣，有兩種不同的觀點。一種觀點認爲，在昇華乾燥階段，隨着水分的昇華，物料系統的濃度會提高，物料系統的玻璃化轉變溫度也會提高，這意味着昇華乾燥階段的加熱過程的溫度應當逐漸提高，而不要恆定在一個溫度上。另一種觀點認爲，在昇華乾燥階段，昇華的只是“遊離”在網狀結構空隙中的自由水，不會對物料實體的玻璃化轉變溫度產生影響，因此昇華乾燥過程中加熱溫度仍應保持不變。實際上這兩種情況都可能出現，是和冷卻固化的情況有關的。

一般說來，在昇華乾燥過程中真空度是維持不變的。但也可以採用循環壓力法，即控制真空系統的壓力在一定範圍內上下波動，以期提高傳熱傳質的效果，來加速乾燥的過程。

關於昇華乾燥持續時間的確定，也就是如何判斷何時應該結束昇華乾燥階段轉入解吸乾燥階段。這是個十分重要的難題。

5、乾燥過程中動態參數的測量

人們希望能夠實時地精確測量乾燥過程的物料的溫度和含水量等數據。這些數據對於判斷乾燥過程的實際進程；判斷昇華乾燥階段是否結束；判斷是否應當轉入解吸乾燥階段；判斷物料的含水量是否已達到要求，解吸乾燥階段是否應當結束等，都是十分重要的。

分析在凍幹過程中測量物料失重和物料含水量的辦法，但是迄今還沒有能夠實時地測量物料含水量的成熟實用方法。

關於如何實時地測量物料的溫度，也是個重要的問題。測溫元件的插入會影響物料的溫度場，造成測溫的誤差；而移動的昇華界面溫度測量更是困難。研究冷凍乾燥過程的動態參數的測量。

6、冷凍乾燥過程的數理模型

分析昇華乾燥過程和解吸乾燥過程的數理模型，以及它們的計算分析結果。這些結果和真正能用於確定乾燥過程工藝參數的目標，還有很大的距離。其原因主要來自以下幾個方面。

首先，現有的數理模型是否能反映實際物料冷凍乾燥過程的主要機理和本質。有一些關於凍幹理論問題尚未解決。例如，實際上冷卻固化後的物料，不是簡單的冰塊，而是既具有晶態，又具有玻璃態的、堅硬的網狀結構；昇華的僅是晶態的冰，還是也應當包括玻璃態的固化水。

其次，在進行數理模型的分析時，凍結層和乾燥層物料的物性的數據是極其缺乏的。特別是乾燥層物料的熱物理性質的數據幾乎是空白。乾燥層物料的結構參數，如孔隙度等，是和凍結過程、乾燥過程均有着密切關係的。因此乾燥層物料的熱物理性質不僅與組分有關，而且更與凍結-乾燥過程有着密切關係。這些數據是不可能根據其組分進行計算獲得的。

最後，迄今還沒有能夠實時地精確測量乾燥過程的溫度、昇華界面位置、物料的含水量等參數的實驗方法和實驗數據，這使數理模型分析方法還得不到實驗的比較，很難進行修正或驗證。

7、解吸乾燥參數的確定

包括如何確定解吸乾燥的加熱溫度、解吸乾燥的持續時間、以及解吸乾燥終結時對物料剩餘含水量要求等。

8、凍乾產品儲藏條件的確定

包括確定最終剩餘含水量（RMF）、儲存溫度、儲存時間等。對凍乾產品的儲藏條件以及穩定性的試驗方法進行討論。

9、冷凍乾燥過程的節時和節能

由於冷凍乾燥是在低溫和真空的條件下對物料進行加熱乾燥的，所以必然是很費時和很耗能的。例如，對於藥品和細胞的冷凍乾燥，一般要幾十個小時；而且加熱溫度越低，就越是費時、耗能。對於食品的冷凍乾燥，可以將加熱溫度提得較高，但整個冷凍乾燥過程一般也要幾小時至十幾個小時。因此如何改進工藝參數，縮短冷凍乾燥過程的時間，對於提高生產效率，降低成本，減少能耗都是十分重要的。但是要改進工藝參數，又是和上述幾個技術要點的研究密切相關的。