診斷罕見病的醫生比罕見病還罕見，浙江這位女醫生堅守30年，開創國內唯一罕見病病區

錢江晚報·小時新聞記者 張蓉 通訊員 方序

吳志英（左二）和她的團隊。

吳志英的電腦裡有一個龐大的數據庫，這是幾乎每天傍晚到深夜，她都會步入的一個紛繁複雜的神秘世界。

血樣和基因分析、症狀、診斷情況、用藥進展……這裡存放了近3萬人的病歷，在過去30年內，他們的點滴變化都被收錄更新。

“銅娃娃”、“企鵝家族”、“漸凍人”、“瓷娃娃”……他們中的很多人都有看似好聽的稱謂，而他們共同的名字是罕見病患者。

10月初，只有高中學歷的雲南人徐偉爲罕見病兒子自制藥物維持生命的故事登上熱搜；10月15日，錢江晚報小時新聞報道京東副總裁蔡磊對抗罕見病漸凍症引發關注，二者也折射出國內罕見病用藥的困境。在國內的罕見病領域，缺少的不僅是有效藥物，還有醫生，一種流傳的說法是“瞭解罕見病的醫生比罕見病更罕見。”

54歲的吳志英正是國內爲數不多的罕見病醫生，至今她已在罕見病領域深耕30年。2015年，吳志英離開上海，放棄已擔任6年的復旦大學神經病學研究所所長職務，來到浙江大學醫學院附屬第二醫院（以下簡稱“浙醫二院”），在神經內科創建起國內唯一的罕見病病區。

2021年11月1日，該罕見病病區正式掛牌更名爲“醫學遺傳學科/罕見病診治中心”，成爲獨立學科。

這個專屬於罕見病患者的病區和那份日積月累、令人眼花繚亂的數據庫一樣，蘊藏着許多罕見病患者一生無言的病痛，更寄託着吳志英專注罕見病30年的初心、守望與希冀。

“醫學遺傳學科/罕見病診治中心”正式掛牌。

“醫學遺傳學科/罕見病診治中心”正式掛牌。

唯一罕見病病區：6年收治逾1.3萬人

浙醫二院神經內科五病區，看起來與普通病區無異。U字形的佈局，坐落着十幾間病房，日光傾瀉，一片靜謐。唯有迴廊牆上貼滿的各種疾病科普展板，才透露出它的特殊身份——它們大多名稱古怪，鮮爲人知，諸如，肝豆狀核變性、發作性運動障礙、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化症及形形色色的肌肉疾病。

這就是國內唯一的罕見病病區。2018年中國罕見病目錄公佈的121種罕見病，都在這個病區的綜合管理範圍之內。

成立罕見病病區，出於現實考慮，“爲了更好地診治病人”，吳志英如是說。此前，全國沒有一家醫院有獨立病區給罕見病患者，他們住院只能分散在各科室。可罕見病患者往往對隱私的需求更高，而且他們的焦慮情緒不同於常見病患者，需要醫護人員具有高度愛心，尤其要有耐心，需要專門的團隊提供精準診斷和治療。

這是吳志英爲罕見病患者開闢的港灣，也是她帶領團隊與罕見病搏鬥的戰場。

吳志英（右二）在查房。

早上8點直到中午11點多，從1牀走到24牀，吳志英手中的一張A4紙增添了許多密密麻麻的字樣，記錄了24位患者的病情進展和新的診斷方向。查房結束，吳志英和團隊主管醫生、進修醫生、住培生、研究生等十餘人擠在僅十平方米左右的醫生辦公室，逐個覈對和討論患者的資料，最終確定了部分患者的診治方案。

中午12點多，吳志英象往常一樣準備從病區回到位於醫學遺傳學實驗室/神經病學研究中心的辦公室。一頭幹練的短髮，身披白大褂，腳踩一雙黑色短跟皮鞋，步履匆匆，選擇最快的路線穿越人潮。幾位患者和家屬拖住了吳志英的腳步，一位27歲男孩的母親請她再去看看自己的兒子，一位剛入院的患者希望她先給自己看看……

正在坐診中的吳志英（左二）

這天，吳志英下午1點才吃上午飯，一杯咖啡、一個糉子和一小盒曲奇，下午還有兩場不同的會議等着她，晚上還有研究生組會……

類似的甜點式午餐是吳志英常年養成的習慣，最近3年多，她中午幾乎未去過食堂。更忙的時候，連甜點式午餐也來不及吃。10月23日，由於加了10個門診號，吳志英接連看了30位罕見病患者，從早上8點直到下午3點才結束。

過去6年內，超過1.3萬名罕見病患者帶着最後的期望慕名走進吳志英的診室，被收治於罕見病病區。

罕見病多有誤診，她曾耗費3年找一個“真兇”

在罕見病病區，吳志英時不時遇到被誤診的患者，“半數以上都有誤診經歷，有的誤診長達20多年”。

2018年，一位40多歲的中年男性帶着厚厚一沓吳志英的論文走進她的診室。大學剛畢業時，他就開始出現癲癇發作，行走也越來越困難。過去20多年，他奔波在全國各地求診，跑遍了北京、上海、廣州等地十多家三甲醫院，收到形形色色的診斷書，有的說他是帕金森病，有的說他是癲癇，還有的醫生直接告知無法診斷。對疾病的未知將恐慌與焦慮再次放大，不僅症狀沒有緩解，他反而出現精神問題。後來，他碰巧看到吳志英的報道，得知浙醫二院有一個病區專看疑難雜症。在查看了吳志英的所有公開發表論文後，他把這家醫院定爲自己的最後一站。

“他其實就是一種常染色體隱性遺傳性共濟失調。”在門診，花了半小時看完所有資料，並給患者仔細進行了體檢，吳志英就得出這種初步判斷，對面的男子一臉震驚，“就這麼簡單？”一個月後，基因檢測結果印證了吳志英的診斷。

吳志英（中）和她的團隊。

經過30年的磨礪，吳志英已如自己的導師一樣對多種罕見病的診斷舉重若輕，而基因檢測技術的成熟和普及更是爲罕見病確診提供了重要助力。

另一位快30歲的台州人，看了10多年的病，卻總是被診斷爲癔症，也就是俗稱的“裝病”。他時不時會出現異常行爲，把自己置於尷尬境地，比如，坐久了站起來會不舒服，不自主地扭動；過馬路或走在路上突然加快速度時也會發作……

當他走進吳志英的診室，描述了兩句自己的症狀，吳志英就知道這是自己很熟悉的一種罕見病——發作性運動誘發性運動障礙。“這個病的表現很有特點，當時我就接過他的話，復原他的發作情況。”吳志英記得，自己說着說着，年輕男子卻哭了，“他說這是10多年來第一次得到醫生的共鳴。他覺得不可思議，說我像身臨其境地見過他的發作。”

診斷僅是第一步，治療是另一塊“硬骨頭”。目前，121種罕見病中，只有一半左右的罕見病有藥可醫，幸運的是，發作性運動誘發性運動障礙位列其中。而這種罕見病的致病基因和特效藥的發現者，正是吳志英。

2005年，吳志英在門診中遇到一個生怪病的16歲女孩。她從座位上站起時，會出現二三十秒的抽搐、扭動，以及各種洋相，因此她不敢上學。家人四處求醫，被診斷爲癲癇卻治療無效。

這個病人起初也令吳志英苦惱，她翻閱了大量文獻，最終才確認這是一種稱爲“發作性運動誘發性運動障礙”的罕見病，在嘗試中發現一款抗癲癇藥物卡馬西平，並對患者有特效。從此，吳志英與該病結下了不解之緣。自那時起，吳志英一邊給女孩用藥觀察，一邊收集更多案例。耗費3年時間，吳志英找到了8個家系，並通過持續跟蹤隨訪，分析患者DNA樣本，2011年，她終於發現了這種罕見病的致病基因PRRT2。

吳志英（右二）和她的團隊。

不只是發作性運動障礙，從肝豆狀核變性到共濟失調、運動神經元病、亨廷頓病等，過去30年，吳志英不斷延伸對罕見病病種的研究觸角。吳志英的週末總是奔波在路上，爲了蒐集病例樣本，她常自費帶着研究生去各處家訪患者。“我們要給家系中的每個人體檢、抽血、記錄，有時一個家系就有10到30人。”現在，吳志英的病例庫已累積近三萬份樣本。

大多時候，每天傍晚到深夜十點多，吳志英都徜徉在這個巨大的病例庫中，將手頭的查房記錄更新，並覈對過往病歷，日復一日，爲它做滿形形色色的標記，“比如，問號表示診斷還不明確，紅色表示存疑，需要進一步驗證覈實。”

人類基因組有超過2萬個基因，而人類對致病基因的發現仍在持續更新。“有的罕見病患者四五年前來就診時，他的疾病致病基因還未被找到。但最近幾年，一些新的致病基因陸續被發現，我們就要重新分析數據。”吳志英說，一旦有患者標註爲紅色存疑，團隊成員會主動聯繫患者，通知對方複診。經過這種反覆的核對和篩查，每個月會有50多名罕見病患者被邀請複診，門診加號也由此成爲吳志英的日常。

罕見病“冷專科”，除了病罕見醫生也罕見

吳志英對罕見病初始的感知，源於一位肝豆狀核變性患者。

大學剛畢業，吳志英跟隨導師出門診，看見一個患者一臉痛苦、舉止怪異地走進來，身體不斷扭動，說不出話，直流口水。導師卻只用手電筒照了照患者的眼睛，就做出了初步診斷——肝豆狀核變性。“當時，我覺得這好神奇！”患者的巨大痛苦和導師的舉重若輕讓吳志英深受震撼。

吳志英（右）和她的團隊。

那是上世紀90年代，大多數罕見病患者長期遭遇誤診、漏診。“目前好多罕見病本身無藥可治，但對於那些有藥可治的罕見病，誤診、漏診的危害就太大了。”吳志英舉例說，當時，肝豆狀核變性就是一種可治的罕見病，但由於患者的臨牀表現多樣，經常被誤診，“精神異常，可能被精神科診斷爲精神分裂症；關節痠痛或關節畸形，骨科醫生可能給他做關節手術；肝功能異常或肝硬化，可能一直在傳染科、消化科、肝膽外科就診；而只有病情發展到神經系統異常時，出現寫字困難、流口水、講話困難等症狀，纔會去神經科就診，卻又可能被診斷爲普通的錐體外系疾病。”

面對撲朔迷離的疑難雜症，吳志英卻興致勃勃。在吳志英看來，治療罕見病就如同破解迷案，這恰好是她的興趣所在。從小，吳志英就喜歡看福爾摩斯探案集之類的偵探小說。大二時，正是由於導師的一堂神經病學診斷課，從臨牀表現的蛛絲馬跡去定位診斷和定性診斷，整個過程就像破案一般，這讓吳志英下定決心走上神經內科的從醫路。

自讀研開始，吳志英便認準最難的“冷專科”——聚焦罕見病和神經遺傳病，“除了興趣使然，還因爲罕見病患者太缺乏關注，他們的病需要有人治。”罕見病醫生就像活躍在醫學界的偵探高手，考驗的是抽絲剝繭的審慎和挑戰疑難的執着與孤勇。

而這種選擇意味着，從起步階段吳志英的薪資就遠低於同屆醫生。“常見病可能5分鐘就能看完一個病人，但在罕見病門診，看一個病人可能需要半小時甚至一小時。我們投入了大量的時間和精力，臨牀收入卻可能只有其他醫生的三分之一。”吳志英回憶說，當時，罕見病學術會議鮮有人關注，組織開會也十分困難。醫生們想聚在一起開會學習討論，經常是自掏腰包，能來參會的都是真正的罕見病醫生。

此外，罕見病醫生還要時常面對罕見病患者及家屬的極端情緒。“不像常見病容易診斷，罕見病的診斷常要經過多種手段，可即便千辛萬苦作出診斷，一些病又無藥可治，患者痛苦又不解，家庭負擔重。”

目前，全世界已知的罕見病7000多種，但其中只有約6%的疾病有藥可治，吳志英經常陷入類似的爲難境地。更糟糕的是，80%的罕見病是遺傳病，存在基因方面的問題。患者所在的整個家族都會異常焦慮，甚至出現精神問題，因無處發泄，經常會將這種極端情緒發泄到醫務人員、醫院和社會上。

矛盾交織的現狀讓一些罕見病醫生無奈地轉回常見病的賽道。吳志英說，當年一起開會的神經科醫生，只有不到30人堅持鑽研罕見病至今，“堅持到現在的這些人，基本都成爲了國內神經科領域的頂尖專家。”

一刻不停的忙碌和高漲的精力與熱情，集中體現在吳志英身上。吳志英不僅要應對罕見病患者及家屬的崩潰時刻，偶爾也會遭遇不理解甚至無理的謾罵，勸說患者堅持對症治療卻又無能爲力的兩難，面對患者因病致貧或因貧放棄的無奈……

值得嗎？“當你專注自己熱愛的事業時，你沒時間思考這個問題。”

時間也已經給出答案。在那個看診7小時沒停歇的週五，一位20歲的女孩在時隔6年未見後，將一面錦旗送到吳志英手中。6年前，女孩被其他醫院誤診爲不治之症“大腦膠質瘤”，吳志英糾正診斷爲“腦炎性假瘤”。6年後，女孩特地來告訴她，“因爲你，我完全好了。”

相似的驚喜也會在吳志英反覆覈查病例庫時降臨，當一直沒診斷明確的病人終於被確診，當她終於幫四五年前的病人在超過2萬多個基因中找到真兇……

藥物研發難度大定價高，正在慢慢緩解

吳志英（中）和她的團隊。

如今，吳志英在浙醫二院罕見病病區帶領着一支由六位醫生組成的專業團隊，33歲的餘昊是其中最年輕的一員。

受導師吳志英的影響，2016年，還在讀博的餘昊即開始關注罕見病，在國內罕見病領域，一些令人振奮的變化也開始發生。

餘昊注意到，近五六年，罕見病新藥上市速度明顯加快，平均每年都有四五種罕見病藥物從境外引進。

吳志英則將2018年視爲國內罕見病領域的分水嶺。此前，由於發病率低、患者少，罕見病像一處隱秘的角落。此後，隨着《第一批罕見病目錄》、《罕見病診療指南》的相繼發佈，全國罕見病診療協作網醫院的建立，關注罕見病的醫生和藥企也逐漸多了起來。

然而，擺在罕見病患者面前的另一種無奈依然是用藥貴。

一方面，由於患者羣體少，藥物研發難度大，研發成本回收難等問題，罕見病藥物初期定價昂貴。餘昊舉例說，針對脊髓性肌萎縮症（SMA）的首款特效藥諾西那生注射液，2019年剛在國內上市時，一針定價70萬，後來才降到一針55萬，但普通家庭依然難以承受。浙江有超過百位SMA患者，而截至今年8月，僅有17位患者在杭州接受了諾西那生注射治療。

近年來醫保政策正逐漸向罕見病領域傾斜，浙江更是在全國率先推動了罕見病專項基金的相關保障。2019年，浙江建立罕見病用藥保障機制和罕見病用藥保障基金，細緻地劃分了參保人員治療費用報銷比例，明確實施個人負擔封頂措施。目前，浙江已將戈謝病、運動神經元病、龐貝病、克羅恩病、法佈雷病等數十種罕見病治療藥物納入醫療保障。

另一方面，中國有半數以上的罕見病患者面臨境外有藥、境內無藥的局面，一些家庭不得不高價從境外購買。在我國發布的121種罕見病中，74種罕見病的相應治療藥物在境內外上市銷售，涉及藥物100多種。然而，在中國僅31種罕見病有治療藥物，涉及藥物50多種。

“目前，國內罕見病的診斷水平已經與歐美國家無異，但在治療上還遠落後於他們。”吳志英感慨說，迄今爲止，還沒有一款罕見病藥物是由中國創新研發的，幾乎都從國外引進，“我們應該從源頭上開始創新研究，爭取在治療上有所突破。”