研究人員：破壞 Asxl1 基因能改善免疫療法

免疫療法，即利用患者自身的免疫系統來治療疾病，在一些癌症患者中顯示出了希望，但在大多數患者中並未奏效。聖裘德兒童研究醫院及其同事的新研究發現，破壞 T 細胞中的 Asxl1 基因，提升了對一種被稱爲免疫檢查點阻斷的免疫療法的敏感性，並在模型系統中改善了長期的腫瘤控制。該研究結果發表於《科學》雜誌。

免疫系統的細胞使用“檢查點”或信號來告知它們如何對病變細胞或病原體做出反應。腫瘤可以劫持這些檢查點來關閉免疫系統，幫助癌細胞隱藏和存活。免疫檢查點抑制劑或阻斷劑可以阻止腫瘤的抑制作用，幫助免疫系統發現並殺死癌細胞。

“我們發現破壞 T 細胞中的 Axsl1 基因會致使對免疫檢查點阻斷產生更好的反應，”聖裘德骨髓移植和細胞治療部的高級共同通訊作者 Caitlin Zebley 醫學博士、哲學博士說。

接觸到過多腫瘤細胞碎片的 T 細胞也可能會變得精疲力竭，並失去殺死癌細胞的能力。研究人員指出，去除 Asxl1 能夠防止 T 細胞衰竭，進而實現長期的免疫反應。

“我們發現 Asxl1 掌控着表觀遺傳檢查點，這個檢查點加劇了 T 細胞向衰竭狀態的終末分化。當 T 細胞分化越過這個檢查點時，它們對於免疫治療基本上就派不上用場了，”聖猶大免疫學系的共同通訊作者本·揚布拉德（Ben Youngblood）博士說。“我們對這個分子檢查點的發現是該領域的一項關鍵進展，因爲它如今讓我們能夠進一步對 T 細胞進行改造，使其具備持久的抗腫瘤反應。”

要得出這一發現，既需要在免疫細胞信號傳導和免疫治療方面擁有專業知識，也需要有接受過免疫檢查點阻斷治療且成功治癒的患者樣本，這凸顯了科學研究中合作的重要性。

“免疫療法拯救了不計其數的生命。今天的這一發現表明了表觀遺傳學能夠進一步優化這些強有力的治療手段，從而幫助更多的人。”

共同作者彼得·A·瓊斯（Peter A. Jones）博士、理學博士（榮譽），他是範安德爾研究所（Van Andel Institute）的所長兼首席科學官，同時也是範安德爾研究所 - 抗癌表觀遺傳學夢之隊（Van Andel Institute–Stand Up To Cancer Epigenetics Dream Team）的共同負責人，他表示，該團隊提供了接受免疫治療的患者的數據。

“我們非常高興能支持這項極其重要的工作，它凸顯了我們在共同應對癌症時合作的強大力量。”

這一發現讓詹姆斯·P·艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）榮獲 2018 年諾貝爾生理學或醫學獎。但這種方法並非對所有患者都有效。因此，楊布拉德（Youngblood）、澤布利（Zebley）等人檢查了應答者的遺傳學，以確定對免疫檢查點阻斷有反應的個體的生物學特性有何不同。

“我們觀察了一小羣患有骨髓增生異常綜合徵的患者，他們在接受特定的檢查點抑制劑治療後，長期生存率有了顯著提高，”澤布利說。“我們發現所有這些患者的 T 細胞中都存在 ASXL1 突變，並決定進一步研究。”

研究人員隨後將小鼠 T 細胞中的 Asxl1 去除。

他們發現，在檢查點阻斷期間，和具有完整 Asxl1 的小鼠相比，這些小鼠的免疫系統控制腫瘤的能力更強，且控制時間更久。

進一步的研究顯示，去除 Asxl1 能夠通過保留一小羣避免衰竭且在一年多時間裡保持其抗癌作用的 T 細胞來改進治療效果。

“我們表明，Asxl1 的破壞賦予了 T 細胞優越的長期治療潛力，這或許是未來基於 T 細胞的免疫療法設計的一個頗具前景的策略，”澤布利說道。