亞盛醫藥自主研發的Bcl-2抑制劑提交上市，多重優勢加速衝刺全球BIC
11月17日，港股創新藥公司亞盛醫藥宣佈，其核心產品Bcl-2抑制劑APG-2575的上市申請已獲國家藥品監督管理局（NMPA）新藥審評中心（CDE）受理。這是首個在國內提交NDA的國產原研Bcl-2抑制劑，也意味着APG-2575有望成爲全球第二個獲批的Bcl-2抑制劑，同時也是國內首個針對CLL/SLL適應症獲批的Bcl-2抑制劑。
克服安全性難題帶來最大優勢
Bcl-2是目前全球血液腫瘤新藥研發中的熱門靶點，但該靶點存在成藥性難的研發難題，自2016年維奈克拉上市至今，全球還尚未有任何一款Bcl-2抑制劑獲批上市。
維奈克拉的上市開創性的改變了很多疾病的治療格局，其於2016 年獲FDA 批准上市後，2022年銷售額達20.1 億美元，2023 年全球銷售額達22.8 億美元，也證明其自身價值、以及呼應了很大的臨牀需求。
然而，由於安全性原因，即爲了減輕腫瘤溶解綜合徵（TLS），維奈克拉不得不以每週劑量遞增的形式給藥，超過一個月才能達到治療劑量，這給醫生還是患者都帶來了很大的不便，也因此帶來了巨大的臨牀需求與市場空間。
相比之下，國產原研的APG-2575給藥方式爲每日遞增給藥，可以快速達到目標治療劑量，極大的提高了便利性與依從性。其目前的各項研究安全性數據也顯示其安全可耐受，腫瘤溶解綜合徵（TLS）發生率遠遠低於維奈克拉。
國家藥品監督管理局藥品審評中心專家曾在在一次線上直播專題報告中提到Bcl-2抑制劑的案例，以此強調要‘以患者爲中心’的創新，：“以Bcl-2抑制劑爲例，維奈克拉在慢性淋巴細胞白血病中採用四周階梯遞進給藥的策略，國內很多同類藥物在缺乏探索的情況下直接採用相同的四周階梯遞進給藥方案；然而，‘四周階梯遞進給藥’需要一個月時間才能達到最終的治療劑量，緩慢遞增可能並不是最有利於疾病控制的給藥策略。如果新的Bcl-2抑制劑研發過程可以考慮採用降低風險的策略，既不增加患者腫瘤溶解綜合徵(TLS)的風險，又能更加快速讓患者接受最終治療劑量的藥物，讓患者得到獲益，這顯然就是一種真正‘以患者爲中心’的創新，非常值得鼓勵。”而這一導向正是APG-2575的核心優勢體現。
差異化打法下BIC潛力已現
此次APG-2575上市申請提交的適應症爲復發/難治型CLL/SLL，考慮到維奈克拉在國內僅獲批AML適應症，不出意外的話，APG-2575在國內市場上一方面在CLL/SLL適應症上能佔據先發優勢。另外，其相較於維奈克拉已顯現出許多優勢，尤其是在安全性這一點上。綜合來看，APG-2575具成爲全球“best in class”新藥的潛力。
而在血液腫瘤領域，雖然不同適應症上國內與國外在治療方案上存在不同，對於APG-2575來說，這一不同主要表示爲同類產品維奈克拉在獲批適應症上的區別，但簡單梳理便看發現，APG-2575針對不同的適應症都具備優勢，有望在上市後迅速實現獲取維奈克拉原有的市場份額。
在國內，由於維奈克拉並未獲批CLL/SLL適應症，這意味着APG-2575首先就佔據了卡位優勢，將成爲在這一領域Bcl-2抑制劑上的唯一選擇。
在數據方面，在2023年年底的ASH上，亞盛醫藥公佈的APG-2575的兩項Ib/II期數據顯示，復發難治型CLL/SLL患者接受APG-2575單藥治療後的總緩解率（ORR）達73.3%；完全緩解/完全緩解伴血細胞未完全恢復（CR/CRi）率爲24.4%，且CR/CRi率隨劑量增加呈上升趨勢；患者獲得首次反應的中位時間（範圍）爲 2.07（1.94-3.94）個月；中位無進展生存期（PFS）爲18.53（95% CI, 9.13-24.05）個月；第30個月時的OS率爲86.3%（95% CI, 66.1%-94.9%）。
而在安全性方面，該研究保持了與前期研究結果相當的低腫瘤溶解綜合徵（TLS）的發生率。在100-800mg這樣寬泛的劑量範圍內，CR/CRi率高達24.4%。長期隨訪中，第30個月時的總生存（OS）率達到86.3%，充分體現了APG-2575在爲CLL患者帶來長期生存獲益方面的潛力。”
此外，在今年ASH年會上，亞盛醫藥還將展示APG-2575在快速劑量遞增給藥後與阿可替尼或利妥昔單抗聯合治療在CLL/SLL患者中的安全性和抗腫瘤活性，包括既往接受維奈克拉治療的患者，該研究的第一作者爲美國丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）Matthew S. Davids博士。
數據顯示，在87例接受APG-2575聯合阿可替尼治療的患者中，ORR爲96.6%，中位緩解持續時間（DOR; 95% CI, 23-NR）和中位無進展生存期（PFS; 95% CI, 34-NR）均未達到。12個月和18個月的PFS率分別爲89%和86%。
值得注意的是，APG-2575在聯合阿可替尼治療組中，有14例患者曾接受過維奈克拉治療，其中9例在既往維奈克拉治療中進展，3例在完成維奈克拉治療後復發，2例因維奈克拉不耐受而停藥。中位（範圍）治療持續時間爲16（3-25）個月。安全性與其他研究隊列相似。
而這些患者在接受APG-2575聯合阿可替尼治療後，在既往接受過維奈克拉治療的患者中的ORR爲85.7%（12/14）；在既往接受過維奈克拉但未接受過BTK抑制劑治療的患者中ORR爲100%（8/8）；在既往接受過維奈克拉和BTK抑制劑治療的患者中ORR爲66.7%（4/6）；中位DOR和PFS未達到。12個月和18個月的PFS率分別爲84%和73%。
這一數據也顯示出，APG-2575對於目前經過維奈克拉治療後耐藥或是復發的患者依然有效，進一步驗證了BIC潛力，也預示即使是在海外市場雙方存在直接競爭的適應症上，APG-2575也能憑藉在安全性、便利性上的巨大優勢，有望成爲市場的更好選擇。
目前，APG-2575聯合阿可替尼治療初治CLL/SLL的一項註冊III期臨牀正在開展，有望在未來快速推進到CLL/SLL一線適應症。而在目前關注度頗高的全球化上，APG-2575也有一項治療經治CLL/SLL患者的全球註冊III期臨牀正在開展，該研究此前已獲FDA批准。而在除CLL/SLL
之外的其他血液腫瘤方面，APG-2575也在全球層面積極推進中，包括一線治療新診斷老年或體弱AML患者的全球註冊III期臨牀、治療新診斷中高危MDS患者的全球註冊III期臨牀，以及多發性骨髓瘤MM等等多項研究正在開展。
這上述幾個適應症上，APG-2575都已在ASCO和ASH等頂級學術會議上都有過公佈過亮眼數據，顯示出在多個血液腫瘤上的治療潛力。
而在商業化前景上，相比於直接對手維奈克拉，APG-2575除了擁有在適應症差異、更好的安全性與依從性等優勢外，亞盛醫藥此前還就APG-2575達成了與輝瑞哌柏西利、阿斯利康阿可替尼的臨牀合作。無論APG-2575的海外權益最後如何歸屬，憑藉着療效與安全性、出色的臨牀策略與合作方等幾個因素看，其商業化前景都相當樂觀。
而APG-2575順利遞交NDA也意味着，亞盛醫藥在細胞凋亡這一高門檻領域上默默苦耕多年後，也終於即將迎來收穫的日期。APG-2575優秀的療效與安全性數據不僅再次印證了亞盛醫藥在這一領域的研發實力，也是對其技術轉化、臨牀開發等全方位的能力認可。對於中國的biotech而言，吃準自己真正擅長的領域，並且堅持不懈的走下去，纔是從僞創新，走向FIC甚至BIC的核心能力。