下一波防疫卡關：為難的救星？苟延殘喘「抗生素研發記」
全球疫情依然嚴峻。此時此刻除了疫苗之外，抗生素成了維持全球命懸一線的醫療體系要角。 圖／ 路透社
2020年疫情爆發之際，抗生素成了疫苗之外，維持全球命懸一線的醫療體系要角。
新冠病毒造成體內形形色色的細胞風暴（cytokine storm），同時給細菌可趁之機，大肆攻城掠地，進而使感染病患病情惡化。在醫院的人力資源各種緊縮的狀況下，爲了降低感染風險，先開抗生素成了常態；而即便病患未被診斷出患上新冠肺炎，醫院也還是會先開抗生素，爲病患加上一道安全保險。
有了抗生素，人類似乎就像瑪莉歐吃了抗菌的「無敵星星」——當體內的致病細菌被殺掉，身體的感染自然也會減緩。但無敵星星也有風險，那就是所謂的「抗生素抗藥性」（antibiotic resistance）。目前，從最開始的抗病毒藥物「瑞德西韋」到後面出來的類固醇和抗體藥物，新冠病毒似乎已經不再是不治之症，但細菌衍生出的問題卻越滾越大。
數據顯示，近15%的新冠肺炎住院患者會罹患細菌性肺炎，但其中一些細菌已對現有的抗生素產生抗藥性，使得抗生素這層防護罩出現嚴重漏洞，造成新冠肺炎患者有可能直接因爲細菌而非病毒撒手人寰。
病毒肆虐已讓第一線醫療人員措手不及，再加上細菌如今產生抗藥性之時，我們還能寄望抗生素在這場戰役中扮演什麼角色？當然，爲了與抗藥性對抗，用新研發的抗生素取代既有的抗生素在所難免，但問題是：
這可以從費城郊外的一家名爲Paratek的小型製藥公司開始說起。
抗生素成了疫苗之外，維持全球命懸一線的醫療體系要角。但是，我們能寄望抗生素在這場戰役中扮演什麼角色？ 圖／ 路透社
▌在大藥廠中夾縫生存的Paratek
COVID-19大流行在2020年初開始，百業蕭條下，小型製藥公司Paratek正努力開闢他們的新型抗生素通路。Paratek製藥公司花了二十多年時間從零開始研發一種名爲Nuzyra （Omadacycline）的抗生素，該抗生素於2019年在美國上市，用於對抗抗藥性細菌感染。
在COVID-19之前，估計全球每年至少有70萬人因抗生素耐藥性細菌感染而喪命。隨着更多病毒感染患者必須接受抗生素以治療二次感染，或防止使用呼吸器造成的感染，這一數字將會持續攀升。這就是新型抗生素如Nuzyra的關鍵所在，前提是這能及時送到並挽救那些性命。
「COVID是一個警鐘」 Paratek的執行長艾文·羅（Evan Loh）表示。他指出「診斷」、「抗體」和「疫苗」都是迎戰大流行的關鍵，「我們也需要抗生素，才能給人們應對這些新興挑戰。但是抗生素的製造商還有更獨特的挑戰必須面對。」
這是一個銜尾蛇的詭異情境：抗生素推動了二十世紀最賺錢的藥商蓬勃發展，並且是社會最迫切需要的藥物類別之一。1877年，微生物學家巴斯德首次發現微生物的分泌物可能作爲藥物、接着1929年是治療梅毒淋病的青黴素、1940年代接連出現的合成抗生素磺胺和四環黴素，再到1956年禮來公司（Eli Lily）發現當時號稱最後一道防線的萬古黴素，這些抗生素都能大幅降低死亡率。
2020年4月，美國紐奧良一家會議中心被改造成了臨時醫院。 圖／法新社
2020年4月，紐約的醫務人員將一名已經逝世的新管肺炎患者的遺體移到臨時停屍房內。 圖／法新社
然而，隨着抗生素的成本漸漸高於市場價值之時，它們的市場已經一去不復返。
近二十年來，曾經主導或得力於抗生素研發的大藥廠像看到髒東西一樣，儘可能遠離這個領域，宣稱這些救命藥丸的獲利低得無以復加，無法彌補這類藥物開發的成本。現在從事抗生素研究的公司大多數是新創或是小規模的生技公司，冒險犯難的精神誠實可貴，但其中許多公司都是慘澹經營，更不用說已經從檯面上消失的挑戰者們。
回顧過去兩年，Achaogen、Aradigm、Melinta 和 Tetraphase這四家追逐新抗生素的公司宣佈破產或尋求出售，儘管它們都熬過長達十多年的按圖索驥和臨牀試驗，並得到美國食品藥物管理局（FDA，以下簡稱FDA）批准。這四家制藥公司在過去十年內通過FDA的15種抗生素中，就有5種已經退出市場，或是面臨銷量銳減的無奈。
結合了節撙、過去經驗和好運，包括2019與美國政府簽下一筆充滿希望的大合約，製藥公司Paratek也還是在生死線上徘徊。目前看來新型抗生素Nuzyra的未來營收雖然穩定，但還沒能確保Paratek的長期生存。
COVID-19大流行在2020年初開始，百業蕭條下，小型製藥公司Paratek正努力開闢他們的新型抗生素通路。圖爲一位小女孩正接受檢驗。 圖／美聯社
新款抗生素上市就像是登上K2峰般的壯舉。根據世界衛生組織（WHO）的說法，臨牀一期試驗只有14%的候選藥物可能晉級。根據一個藥物開發模型的估計，2016年那時從首次確認藥物標靶（尚未進行優化和賦形）的生物反應到美國FDA批准，美國這兒的開銷約15億美元，批准後還需要數百萬美元進行營銷和追蹤監控。當禮來或德國默克（Merck KGaA）等公司在20世紀中葉製造抗生素時，這些成本可能會因爲衆多環節在公司內部被稀釋。到了近代，因爲握有臨牀初期效果顯著抗生素的小公司被大藥廠吸收，併購價格直接消弭了小公司所欠的所有債務。
好景不再，這些商業模式已成過去式。
經營小型製藥公司Paratek的核心三人衆——艾文、亞當、藍迪——知道這一點，因爲三人都是待過大藥廠的老兵。艾文在費城的惠氏藥廠（Wyeth）時期，與Paratek的首席商務官亞當·伍德羅（Adam Woodrow），以及首席開發和監管官藍迪·布倫納（Randy Brenner）合作，於2005年成功讓抗生素Tygacil（Tigecycline）被批准上市，而惠氏於2009年將這條產線整組出售給輝瑞。
「當你從製藥巨獸的庇廕轉到一家百業待興的小公司時，你的課題就成了：我怎樣才能確保這家公司能夠生存下去？」藍迪在一篇採訪報導中提到。這些開銷對大藥廠來說是九牛一毛：
「無論單一產品出什麼包，大藥廠都能生存下來。」
「當你從製藥巨獸的庇廕轉到一家百業待興的小公司時，你的課題就成了：我怎樣才能確保這家公司能夠生存下去？」 圖／法新社
▌逆勢中崛起，但Paratek能撐住嗎？
抗生素在1948年首次投入細菌爭霸戰以來不斷面臨新的抗藥性細菌，一再落入周而復始的更新迴圈。二十世紀末最新版的抗生素Tygacil結構在科學家的微調後，讓它能避免目前已知的細菌迴避手段。但這是有代價的：藥物只能靜脈注射。
在藥物使用上，這是個巨大鴻溝。靜脈注射藥物一般只在醫院和醫學中心使用，對病患來說就意味着花費增加，取得不易。 不過，這卻意外地造就了Paratek，讓這個小型製藥廠走到今天這一步。
當時，野心勃勃的醫師斯圖爾特·利維（Stuart Levy）意圖將抗生素Tygacil改進成口服版本，他於1996年與哈佛大學的諾貝爾化學獎得主沃爾特·吉伯特（Walter Gilbert）共同創立了Paratek。
在早期，Paratek與製藥龍頭先後合作——德國拜耳（Bayer）、默克、然後是瑞士諾華藥廠（Novartis）。但每次的協議都隨着巨頭營運重點改變或監管改革而灰飛煙滅，使得抗生素Nuzyra成爲醫藥界避之唯恐不及的不定時炸彈。到2012年，當艾文加入Paratek時，他們已經完成了新兵器的臨牀二期試驗，並攢積了大量安全性的數據，但它的口袋已經見底了。艾文將公司從34人削減到6人，資遣研發團隊。九個月下來，他們堅持作功德沒領半毛錢。
靜脈注射藥物一般只在醫院和醫學中心使用，對病患來說就意味着花費增加，取得不易。 圖爲美國一家醫院的醫護人員。 圖／法新社
其中一位新冠病毒患者在康復之後，醫療人員爲他補充抗生素。 圖／法新社
2014年，Paratek委身加入上市的加州製藥公司Transcept。Paratek這筆交易贏得了1.1億美元，足以推動Nuzyra的第三期臨牀試驗。2018年10月，FDA批准Nuzyra的口服和靜脈注射製劑兩種版本，用於治療皮膚感染和社區型細菌性肺炎（community-acquired bacterial pneumonia）。從最初創立Paratek到成功讓Nuzyra抗生素獲FDA批准，這22年的奧德賽之旅終於迎向終點。不過，Nuzyra上市後的前景仍然多舛。
作爲一名心臟病專家，艾文在投身業界前，他曾領導過兩個學術醫療中心的移植專案，所以深知這種進退兩難的窘境，重點在於：如何繼續維持Nuzyra。他說：
從最初創立Paratek到成功讓Nuzyra抗生素獲FDA批准，這22年的奧德賽之旅終於迎向終點。不過，Nuzyra上市後的前景仍然多舛。 圖／法新社
▌新型抗生素的兩難：使用頻率與道德倫理
儘管抗生素擁有挽救人命的魔力，但市場卻無法投以對等的重視。
原因很複雜，其一就是抗生素有限的使用壽命：抗生素殺死細菌，突變的細菌殘存並擴張族羣，抗生素失效。這導致抗生素的收益潛力可能受到限制，但這在其他類型的藥物中是極其罕見事件。不過，如果大藥廠插手開發和銷售，那麼新抗生素的壽命或許就不那麼重要了；但於架構性和道德倫理而言，新抗生素仍會碰壁。
先說架構性問題。新型抗生素的使用頻率並不高，以正常狀況來說，使用「現有藥品」來治療各種疑難雜症的病患數量，遠大於因爲抗藥性產生需要動用「最新抗生素」的病患數量。若將二者拿來比較，美國疾病控制和預防中心（CDC）估計，雖然美國每年有280萬人爲抗藥性細菌感染所苦，但光是糖尿病，美國每天就有740萬人離不開人工胰島素。
此外，新型抗生素的利潤也不高。根據紐約投資公司Needham的分析，目前只有幾家製造抗生素的公司有一億美元或更多的利潤，其餘的每年只在1,500萬至5,000萬美元之間徘徊。
根據一份感染防治顧問公司的報導，維持一支新型抗生素每年需要至少3億美金。而拿匹茲堡大學的一份評估報告來看，他們推估目前最常見的一種抗藥菌抗生素，這在美國的市場價值也只有2.8億美元。換句話說，當抗生素的維持成本高於市場價值之時，當今市場大概就只能接納一隻新的抗生素。如果投資者希望回本，第二支新型抗生素就沒有生存空間。
儘管抗生素擁有挽救人命的魔力，但市場卻無法投以對等的重視，其一是抗生素有限的使用壽命，其二牽涉道德倫理問題。圖爲2016年美國一家實驗室保存了新型抗生素的樣品。 圖／ 路透社
再來是道德困境。因爲一旦投入新型抗生素，生命、細菌就會找到出路，因此使用新型抗生素可以拯救部分病患，但同時可能會扼殺同型藥品救治其他病患的機會。因應這個雙面刃，抗生素管理條例中明確要求循序漸進地部署新型抗生素。
長遠來看，這個措施某種程度上保障了新藥的效能，卻破壞了它們的銷售。例如，在2018年，爲了保護抗生素的療效，三種新的抗生素——包括曾經風光一時，贏得上億美金挹注，卻在最近破產的製藥公司Achaogen製造的抗生素——只能使用在部分病人身上；換言之，在符合FDA用藥標準的前提下，只有35％的病患可以使用此新抗生素。這也許是終端管理面的勝利，但對於目標能救治它們設定的所有病患的藥廠，這是無法妥協的現實。
約翰·雷克斯（John Rex）是一名醫生，也是抗真菌公司F2G的首席醫官，他這樣總結道：「發明一種壞抗生素，沒有人會使用它。發明一種非常好的抗生素，真的沒有人會使用它。」
使用新型抗生素可以拯救部分病患，但同時可能會扼殺同型藥品救治其他病患的機會。因應這個雙面刃，抗生素管理條例中明確要求循序漸進地部署新型抗生素。 圖爲示意圖。 圖／ 路透社
▌風雨漂泊中尋求浮球，Paratek的及時雨
如果要形容Paratek百人團隊在2019年的心情，一定是既期待又怕受傷害——進入市場後，新藥雖然銷售穩定，但卻龜速前進。爲了維持新藥的市場，Paratek的核心三人衆決定進行新藥批准後的追蹤研究和監控，但據估計這些花費高達7000萬美元。而且屋漏偏逢連夜雨，他們的創始人利維於2019年9月去世。
正當他們準備束緊腰帶撐過耶誕節時，美國聯邦機構生物醫學進階研發局（BARDA）送上爲期5年、價值2.85億美元的合同，爲可能接觸炭疽桿菌生化武器的前線部隊採購新型抗生素。這大概也是利維留給Paratek的告別大禮：利維對口服藥物價值的早期洞察讓國防部看中Nuzyra抗生素，確保部隊不需要上針，只要吞下藥丸就能上陣，進而換得這筆可觀訂單。
BARDA的資金就像Paratek的及時雨，但從其他角度來看，這也顯示了歐美爭論多年的「推拉模式」有着修復抗生素市場的可能性。「推」是在FDA覈准前，透過加速臨牀試驗推動來自小公司的候選新藥。「拉」則是FDA批准後，在不違反抗生素管理條例下推廣新藥的同時，也提供金援，不讓剛繳出滿意成績單的小公司玩火自焚。在這次新冠疫情上，BARDA也資助疫苗和治療上的挑戰者們，可謂美國自己的生藥加速器。
BARDA的資金就像Paratek的及時雨。此外，BARDA也資助疫苗和治療上的挑戰者們，可謂美國自己的生藥加速器。 圖／ 美聯社
國際上，非營利組織「對抗抗藥菌生藥加速器」（CARB-X）也已經收集了來自英、美、其他歐洲政府和慈善機構大約5億美元的預備金，用以持續投資小公司。 自2016年創立以來，CARB-X已向67家公司提供了約2.5億美元，期望更多新型抗生素躍上舞臺。
2020的夏天，輝瑞與其他大型製藥公司不只開發新冠疫苗，也展開新型合作，投資10億美元資助陷入困境的抗生素製造商。這個稱作AMR Action Fund的結盟，目標是在2030年孕育二至四個新型抗生素。譬如輝瑞正在通過收購口服抗生素公司Arixa，在內部生產線增加一個新的口服抗生素候選藥物。
此外，分析家和立委還提出了其他形式的激勵措施，並交由美國國會審議，但這些提議更具爭議性。其中一項是延長開發藥廠的獨佔時期，稱爲擴大市場排他性，讓藥廠能見到獲利時機進而推動藥物銷售，彌補終將產生的抗藥性問題所帶來的虧損。另一項激勵措施則是提高美國政府給醫院使用新抗生素的補償，這也在應對新冠疫情而制定的兩兆美元刺激法案中被重新提起。
但兩項提案尚未取得政治正確的認可：在許多選民和政治家眼中，製藥公司是哄擡藥價的機會主義者。單看2019年，國會就多次爲了藥價舉行聽證會；同年7月，美國總統川普簽署了幾項迫使藥品降價的行政命令。這股風氣讓任何製藥公司，即使是生產救命抗生素的小公司也都無可避免地頂着輿論與政治阻力。
2020的夏天，輝瑞與其他大型製藥公司不只開發新冠疫苗，也展開新型合作，投資10億美元資助陷入困境的抗生素製造商。圖爲兩個親人隔着防護罩擁抱彼此。 圖／美聯社
▌疫情下的啓示之一： 超前部署關鍵醫療資源
BARDA讓Paratek麻雀變鳳凰，然後新冠疫情開始延燒。Paratek新成立的銷售團隊持續向傳染病專家和醫院藥劑師們解釋抗生素Nuzyra的功效，希望獲得醫院青睞上架。它的工作得到了回報。2020一月時，奧馬達西林的銷售額增長了10%以上。當封鎖開始的時候，所有這些會議都結束了。該公司原本擔心其銷售也會停滯不前，但從疫情開始以來收集的逐月數據顯示，一切仍在繼續穩定增長。
那麼，究竟是什麼魔力讓Nuzyra以及部分抗生素逆風高飛？
研究人員發現15-20%的新冠患者有併發細菌性肺炎。而目前美國境內對抗細菌系肺炎最常使用的阿齊黴素（azithromycin）已經出現高達50%的抗藥性，這現象反映新型抗生素的迫切需求。此外，即使新冠病患尚未被診斷出肺炎，醫院目前對使用呼吸器的病患幾乎都會開抗生素，算是對病患加上一道保險；加上美國嚴重的個人防護配備短缺，確認肺炎的過程又會增添醫療人員的感染風險，於是在人力資源各種緊縮的情況下，先開抗生素成了常態。
另外，這波疫情引起的波瀾之一，是衆多抗生素都呈現嚴重短缺。平時，大多數抗生素的活性成分來自中國，但國際貿易的中斷也斷了美國境內抗生素合成的源頭。再者，川普也需要對抗生素短缺附上部分責任，他在2020年3月時發表未經實證的言論，支持使用羥基氯基酸（奎寧）和阿奇黴素這兩種抗生素治療新冠肺炎，結果造成恐慌性購買以及阿齊黴素短缺問題。
而這些狀況都可能是Paratek得利的原因之一。他們也強調BARDA的2.85億合同的加持：Paratek起初就不依靠中國作爲供應鏈的一環，完全以歐洲爲基地。而且，作爲國防使用的一個條件，BARDA合約中就要求Paratek在美國境內建立一個完全平行的供應鏈，以避免未來國際危機造成的供應中斷。
全球疫情依然持續攀升。在治療新冠肺炎患者中期間，考量到感染風險和人力資源各種緊縮的情況下，醫院先開抗生素成了常態。 圖／ 路透社
對Paratek團隊來說，將Nuzyra抗生素投入臨牀，驗證了公司當時的堅持。同時，這也讓人們意識到，預測緊急狀況和超前部屬關鍵醫療資源的重要性。美國應對疫情的糟糕狀況就是最好的啓示：除了無法供應足夠的個人防護配備給前線醫護人員，在提供抗生素方面幾乎也是失敗收場。
身爲地球的一份子，我們都在同一艘船上，這次的疫情也重新喚醒各國——尤其是已開發國家——長期以來對傳染病的忽視。若不是疫情橫掃歐美大國，過去許多討論和作爲都只會繼續放在架上生灰塵。雖然先進國家現在已開始與藥廠們籌劃着如何應對其他現存或因爲氣候變遷造成的新興傳染病，但那也是無數人的犧牲才換來的血淚里程碑。
例如，在2007年就已經開始的「全球被低估疾病創新資金」（G-FINDER，,Global Funding of Innovation for Neglected Diseases）)計劃，總算在近三年看到各大藥廠穩定成長的資金挹注；該計劃也在2020年宣佈將重點放在新興傳染病上。此外，近期成功研發的核酸疫苗也讓不少老字號藥廠開始結合小公司的創新能力，以繼續探索該疫苗應用在其他傳染病的新世界，如法國藥廠賽諾菲和英國最大製藥廠GlaxoSmithKline分別砸下上億美金給小型生技公司Translate Bio和CureVac。
新冠疫情給人類血淋淋的教訓，Paratek的執行長艾文這麼說到：
圖爲2020年10月4日，美國白宮外擺放2萬張空椅子紀念死者，每一張空椅子都代表着10位因爲新冠肺炎而逝世的人。 圖／法新社
其中一位民衆出席紀念會，手握自己親人的照片。 圖／法新社