王爲民：資本寒冬下，小核酸藥物賽道逆勢成長，人才缺口是最大問題｜2024醫療展望

文｜胡香贇

編輯｜海若鏡

過去一年，國內小核酸藥物賽道發生了挺多事情。產品方面，諾華的PCSK9抑制劑英克司蘭鈉注射液（Inclisiran）正式獲批，還有很多小核酸藥物取得臨牀積極進展，說明小核酸藥物的發展潛力和未來商業化表現仍值得期待。融資角度，雖然生物醫藥行業市場行情較2022年還有所下降，但小核酸較其他賽道呈現逆勢增長的現象，而且很多都集中在早期項目上。

2023年，全球小核酸領域BD交易共31起，披露金額超80億美元。羅氏、諾和諾德、GSK等MNC頻頻現身。BD交易不斷說明這個賽道不僅受資本青睞，還在得到大藥企的關注。早年間，其實很多MNC進入過這個領域，但礙於技術壁壘紛紛退出了。近幾年，隨着小核酸平臺技術的突破，很多新的研究方向也都有人在推進研究，比如化學修飾做到了讓它的藥效非常穩定，實現半年甚至一年打一針的持久療效，讓小核酸這個藥物類別真的擁有和小分子、大分子藥物競爭的獨特優勢，尤其是在慢性病領域。

目前，幾乎大家熟知的MNC都對小核酸賽道很感興趣。他們不僅會在內部佈局，也做合作協議、收購。在美國，一些處於早期階段，甚至臨牀前或剛進入臨牀階段的企業也會被收購或與大藥企達成研發合作，比如諾華和DTx Pharma，Avidity Biosciences和Bristol Myers Squibb。

在國內，小核酸藥物還處在發展早期或上升期，很多公司短期可能沒有能力去真正開發一些更新的技術，存在一定的同質化競爭。國內團隊的技術突破一方面集中在肝靶向平臺這些已經得到驗證的領域上，或者心血管和代謝疾病、中樞神經系統疾病等熱門的、有過臨牀實驗數據的適應症，以儘快驗證自研平臺和技術；另一方面在於集中突破小核酸藥物肝外靶向的技術壁壘，自主研發潛在的first-in-class肝外平臺技術及藥物，填補全球肝外領域空白。

心血管疾病等領域的市場還是非常大的，只要你的管線質量足夠強，比對標的臨牀化合物有更好的效果，在臨牀場景中還是會有競爭性的。當然，這對公司的經驗積累、技術突破都有很高要求，尤其是對標企業的藥物臨牀效果已經很好的情況下。

說到底，小核酸藥物的成藥性和遞送平臺有着絕對的關係，沒有遞送就不可能成藥。只有在平臺創新上有突破，才能在未來的“競速”中取得核心競爭力，甚至率先使用自己的平臺實現技術突破。

目前，海外企業在GalNAc這類比較核心的遞送技術上的佈局相對密集，國內企業面臨的門檻其實更高。但這方面其實並沒有一個非常基礎的專利能把大家都“屏蔽”掉，所以不會出現一家壟斷的局面。不過，企業要想申請專利保護自己的知識產權，一定要是新型的，別人沒有做過。就用GalNAc遞送系統技術來舉例，很多企業可能是把它的結構改一下，或許的確會有不同的效果，但未必是一個非常明顯的“黑與白”的區別。

從肝外遞送的角度，國外領先的小核酸公司也都處於早期研發階段，許多領域沒有像GalNAc這樣成熟有效的系統，後來者的發揮空間會更大，也是當前核心的突破方向所在。但想再找到一個像GalNAc這麼特異性的、高效的系統並不容易，所以核心在於怎樣去設計遞送系統、解決肝外遞送不同環節上的問題，能否產生內吞、如何進入細胞、甚至是如何更有效地和蛋白結合，這些環節都很重要。

技術之外，未來國內小核酸公司想反超，還有一些其他優勢。首先在於製造成本。目前小核酸的成本控制是所有企業需要解決的一大挑戰，但利好的是，國內的小核酸原料正在逐漸實現國產替代，未來的原料成本有望大幅下降。在此基礎上，如果企業在早期的平臺設計和研發時就將生產成本作爲重要考量因素，比如聖因生物設計的化學結構在早期就考慮了工藝放大和生產成本的因素，未來有望在可及性方面表現更大優勢。

此外，雖然現階段中國企業還沒有原研新藥上市，但因爲市場和患者羣體龐大，小核酸企業在臨牀資源、臨牀開發速度上會比海外企業有更大的優勢。在肝外遞送這些新平臺的開發上，海外企業很多也處在臨牀前階段或者剛進入一期臨牀，大家基本站在同一個起跑線上，機會很多。

這些是現階段國內企業有優勢的方面，但也存在一定的不足，最重要的是缺少人才。因爲國內小核酸領域發展相對較晚，擁有行業經驗的人才比較稀缺，許多新招聘的員工需要企業重新培養，這也對中高層研發人員的研發經驗和領導能力提出更高要求。這是當前所有公司都面臨的挑戰，也可以說是整個領域最緊迫的問題，不過我們也相信隨着研發投入的增加和更多人才的加入，這個問題會慢慢得到解決。

當前，融資對於許多初創企業來說也是巨大的挑戰。雖然馬上到春天了，但資本寒冬似乎還沒完全結束，對初創企業來說，如何有效分配資源，打造具備核心競爭力的差異化產品，更快拿出優秀的臨牀數據，決定了企業如何安全度過寒冬。在小核酸藥物賽道，由於大部分初創公司都還處於早期階段，項目臨牀數據相對有限，更多都還是臨牀前細胞或動物實驗數據，因此團隊還是一個比較直觀的判斷因素。

雖然有上述挑戰，小核酸藥物賽道依然充滿了各種機遇。2024年，會有更多企業在這個領域佈局，臨牀數據、BD交易也會更多。在這個過程中，保持創新發展、持續合作，是小核酸企業的核心命題。