挑戰“不死的癌症”：創新療法層出不窮之際，距離紅斑狼瘡根治還有多遠？
21世紀經濟報道 見習記者李佳英 廣州報道
近日，一位“紅斑狼瘡導致腎衰竭”的患者赴國外安樂死的消息，進一步激發了紅斑狼瘡患者對此疾病的恐懼心理。
由國家皮膚與免疫疾病臨牀醫學研究中心主任、北京協和醫院風溼免疫科長聘教授曾小峰牽頭撰寫的《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》提到，系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種青年女性高發、慢性、系統性自身免疫性疾病。
因無法治癒且需要長期治療，該病被醫學界稱爲“不死的癌症”。不少患者要長期面臨各種併發症，以及激素治療的副作用，甚至可能遭遇多次復發。
“目前治療策略正在改變，主張儘量短期、小劑量應用激素，並長期監測其副作用。在疾病緩解期，多數患者能夠減少甚至停用激素。”曾小峰告訴21世紀經濟報道記者，若在早期實現達標治療，臟器受累程度較小，患者有可能維持長期健康狀態。
針對這一尚無根治藥物的疾病，衆多藥企正競相開發創新療法。然而，SLE發病機制複雜，各家藥企多選擇“試水”不同治療路徑，針對的靶點亦相對分散。
一位券商醫藥行業分析師對21世紀經濟報道記者透露，SLE雖爲自身免疫性大病種，但其治療機制仍待明確，尚無特別明確的機制性解決方案，業界還在積極嘗試。
關鍵在於早期實現達標治療
《系統性紅斑狼瘡診療規範》指出，SLE的臨牀表現具有高度異質性，系統受累表現多樣，病程和疾病嚴重程度不一，易造成如腎臟、血液及神經系統等重要臟器損害，如狼瘡性腎炎（LN）、肺動脈高壓（PAH）、神經精神狼瘡（neuropsychiatric SLE，NPSLE）等。
SLE多發於育齡期女性，北京協和醫院風溼免疫科牽頭建立的“中國系統性紅斑狼瘡研究協作組（CSTAR）”數據顯示，我國SLE患者的平均發病年齡爲30.7歲，女性與男性患者比例高達12:1。
曾小峰告訴21世紀經濟報道記者，針對SLE這一具有高復發特性的疾病，其病情若能在早期被識別並迅速介入治療，存在逆轉的可能。一旦疾病進展至如腎功能衰竭等不可逆階段，治療所面臨的挑戰將顯著加劇。
SLE的治療焦點在於實現達標治療，包括臨牀緩解和低疾病活動度。曾小峰介紹，SLE患者的十年生存率從早期的89%提升至當前的96.8%。這一提升得益於達標治療、醫生整體認識的提高以及新藥的出現。早期實現達標治療可以最大程度地減少臟器受累，從而改善患者的長期預後，並有助於患者維持長期的健康狀態。
然而，患者對疾病的認知度低、治療依從性差，很多患者不能按時規律隨訪，亦增加了疾病復發和臟器損傷的風險。另有多項針對SLE患者的調查結果顯示，我國SLE患者對疾病相關知識瞭解不足，缺乏獲取疾病知識的正確途徑，包括不能對自身的疾病狀況做出正確評估。
曾小峰強調，早期診斷、及時且規範的治療、持續的治療遵循以及定期的病情隨訪，對於患者長期緩解和生活質量改善至關重要。
SLE是一種常見的自身免疫性風溼病，但目前臨牀上能夠兼顧療效和安全性的藥物較爲缺乏。
一直以來，激素治療貫穿了SLE患者輕、中、重等不同疾病程度的治療週期。
曾小峰指出，長期以來，激素治療在SLE管理中扮演着雙刃劍的角色。一方面，激素治療在SLE治療中仍佔據重要地位，特別是在急性期，目前尚未有藥物能超越其療效。上世紀40至50年代，SLE患者生存期極爲有限，五年生存率甚至不足40%。隨着激素及免疫抑制劑的引入與應用，SLE患者的生存期得以顯著延長。另一方面，激素和免疫抑制劑的副作用影響患者生命質量，長期大劑量應用亦存在諸多風險。
“當前，治療策略正在改變，主張儘量短期、小劑量應用激素，並長期監測其副作用。在疾病緩解期，多數患者能夠減少甚至停用激素。同時，隨着生物製劑、小分子化合物、細胞治療研究不斷進步，醫學界正期待着一個無激素治療時代的到來。”曾小峰進一步指出。
藥企爭攀自免“高地”
目前，一衆藥企正基於不同的靶點與治療通路，開發免疫抑制劑的多靶點治療、免疫吸附、幹細胞移植、生物製劑治療以及嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-T治療）等。
跨國藥企如GSK和阿斯利康，分別憑藉貝利尤單抗和阿伏利尤單抗，在B淋巴細胞耗竭和Ⅰ型干擾素通路抑制方面取得了進展。
其中，阿伏利尤單抗已正式獲得廣東省藥品監督管理局批准，正式引進大灣區藥械通指定醫療機構，用於接受標準治療但仍然爲中度至重度活動性、自身抗體陽性系統性紅斑狼瘡成人患者的附加療法。
本土藥企同樣不甘落後，恆瑞醫藥、康諾亞、石藥集團、亞盛醫藥、諾誠健華、澤璟製藥等亦在SLE方面有所佈局。
在細胞治療方面，藥明巨諾、亙喜生物、石藥集團亦在推動相關新藥臨牀試驗。
然而，CAR-T產品仍有其短板。一家從事系統性紅斑狼瘡藥物研發的企業告訴21世紀經濟報道記者，CAR-T細胞治療可能導致臨牀併發症，如細胞因子釋放綜合徵（CRS），導致患者高燒、低血壓甚至多器官衰竭；CAR-T細胞可能誤攻擊健康組織中的目標抗原，引發非腫瘤靶向毒性（On-target off-tumor）。此外，免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）等副作用也需關注。
上述藥企進一步指出，尤其在製作工藝、生產週期和治療時機的把握方面，還存在挑戰。由於CAR-T細胞的製備過程包括多個步驟，如T細胞的分離、激活、基因轉導、體外擴增等。整個過程通常需要幾周時間，製作工藝複雜和生產週期長，這種個性化的治療方法限制了其快速應用。
業內人士透露，爲了解決上述問題，研究人員正在探索是否可以提前爲患者準備CAR-T細胞（通用型CAR-T），或者開發更快的製備方法（FastCAR）。
一篇在《細胞》上刊發的關於CAR-T治療的文章指出，使用異體通用型CAR-T，已成功治療3名患有嚴重複發難治性風溼免疫病的患者，逆轉疾病損傷。
這也意味着，通用型CAR-T療法在解決自體CAR-T療法價格昂貴、製備耗時及部分患者製備失敗等問題方面，正呈現出更多可能性。
此外，治療費用高昂亦是一個繞不開的話題，一針百萬元的CAR-T療法能否進醫保，更是各界長期關注內容。
根據已披露的《2024年國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調整通過初步形式審查的申報藥品名單》，國內有4款獲批上市的CAR-T細胞療法在列，包括復星凱瑞的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液、科濟生物與華東醫藥合作開發的澤沃基奧侖賽注射液。
值得注意的是，包括CAR-T在內的創新療法並非“十全十美”。
曾小峰告訴21世紀經濟報道記者：“儘管創新療法爲SLE治療帶來了新希望，但亦有其短板。例如，生物製劑治療效果尚未達到理想狀態，且伴隨着高昂的價格、治療前需大量使用激素和免疫抑制劑以及潛在的副作用等問題；CAR-T等創新療法雖已取得一定進展，但仍處於探索階段，距離廣泛應用及實現疾病根治還有很長的路要走。”
SLE發病機制複雜，不同患者的臨牀表現、疾病活動程度和嚴重度都有所差異，這就爲藥物的臨牀入組、試驗設計、有效性驗證等都帶來了難點。
從藥物研發進展來看，恆瑞醫藥SHR0302緩釋片已獲批臨牀，開發以JAK1爲作用靶點的JAK抑制劑；澤璟製藥圍繞新型JAK和ACVR1抑制劑展開研究，亞盛醫藥則是開發Bcl-2選擇性抑制劑APG-2575。
手握貝利尤單抗的GSK則是長期專注於B 細胞耗竭。2024年10月29日，GSK宣佈收購恩沐生物處於臨牀階段的三特異性抗體CMG1A46，關注該藥物在B細胞驅動的自身免疫性疾病領域的潛力，包括SLE和LN。
前述分析師強調，值得慶幸的是，近年來紅斑狼瘡治療已取得一定的進步，後續亦有多種細胞治療等生物製劑正在研發之中。
由此看來，或許也正因爲SLE發病機制複雜，各家藥企仍在“嘗試”，靶點選擇亦相對分散。業內也在不斷改進、開發新靶點，以期拿下這一自身免疫疾病領域的“高地”。