批准了！嬰幼兒不可錯過
合胞病毒是引起兒童急性下呼吸道感染的首要病原體，傳染性是流感病毒的近4倍，合胞病毒嚴重感染還可能造成長期的肺功能損傷，預防是重中之重。
撰文 |凌駿
今日（1月2日），賽諾菲與阿斯利康共同宣佈，聯合開發的呼吸道合胞病毒（RSV）預防性尼塞韋單抗（Nirsevimab）正式獲中國國家藥品監督管理局批准上市，用於預防新生兒和嬰兒由RSV引起的下呼吸道感染。
這是我國首個獲批的RSV感染預防性產品。
統計數據顯示，在足月到約一歲的嬰兒中，RSV感染是全球第二大死因，僅次於瘧疾。但此前半個多世紀，學界對其疫苗的開發均以失敗告終，臨牀醫生只能在感染者出現併發症後，進行輔助或對症治療，如吸氧、霧化、機械通氣等。美國的一項流行病學調查顯示，全球每年因RSV產生的直接經濟負擔，超過800億美元。
轉機出現在去年。全球幾家製藥巨頭紛紛拿出旗下產品優異的III期臨牀數據。今年5月起，美國FDA先後批准葛蘭素史克、輝瑞、阿斯利康/賽諾菲的產品上市。根據富瑞金融集團分析師的預測，2030年RSV疫苗的全球市場份額將達150億美元，是人類歷史上最暢銷的疫苗之一。
打破歷史，國內首個且唯一的RSV預防手段
作爲一種極其常見的、通過空氣傳播的病毒，呼吸道合胞病毒（RSV）感染的風險人羣是嬰幼兒和老年人，感染會引起發熱、咳嗽等症狀，嚴重時還會引發呼吸窘迫，甚至造成氣道完全堵塞，引發呼吸衰竭和死亡。
有估算數據指出，我國每年約有高達90萬名兒童因RSV感染而住院，是全球因RSV導致兒童下呼吸道感染人數最多的國家之一。
“合胞病毒對於1歲以下的嬰兒來說尤其危險，因爲他們的肺部尚未發育成熟，氣道像鉛筆尖一樣細嫩，更容易因爲腫脹、充血、細胞脫落而阻塞氣道。”國家呼吸系統疾病臨牀醫學研究中心顧問申昆玲教授表示，部分嬰兒嚴重感染後還會出現反覆喘息或哮喘，這是肺功能受損的表現，所造成的影響可能長達數年。
本次Nirsevimab在國內獲批，主要基於中國III期CHIMES研究、中國健康成人I期研究、全球III期MELODY/MEDLEY研究等多個臨牀試驗結果。
今年4月20發佈於頂刊《新英格蘭醫學雜誌》的MELODY研究結果顯示，對胎齡至少35周出生的嬰兒，相比安慰劑組，Nirsevimab降低了76%因RSV引起下呼吸道感染導致的住院風險，針對嚴重的RSV下呼吸道感染總體療效爲78.6%。
安全性方面，接種後的不良反應皮疹發生率爲0.7%，發熱發生率爲0.5%，安全性與生理鹽水相似。
通過單劑量肌肉注射，Nirsevimab適用於即將進入或出生在第一個RSV感染季的新生兒和嬰兒，此前已先後在英國、西班牙、奧地利等歐洲多國和美國獲批上市。
2023年起，西班牙加利西亞地區開始給所有符合條件的嬰兒提供接種服務，接種率達90%。根據當地最新的真實世界數據，相比疫情前4年，2023年六個月以下的嬰兒合胞病毒累計住院率呈下降趨勢。
我國的合胞病毒流行高峰主要集中在冬季和春季。高發季從11月開始，約持續24周直到次年4月。據悉，Nirsevimab將於2024-2025年RSV感染季在中國正式上市供應。
“我國是合胞病毒流行高發國家之一。”中國疾病預防控制中心流行病學前首席科學家曾光教授表示，“合胞病毒是引起兒童急性下呼吸道感染的首要病原體，傳染性是流感病毒的近4倍，合胞病毒嚴重感染還可能造成長期的肺功能損傷，預防是重中之重。”
半個多世紀的研發
“RSV感染不像細菌感染一樣有抗生素治療，因此預防性藥物臨牀需求巨大，上世紀60年代起研發就備受關注。”國內某RSV疫苗研發企業首席科學官對“醫學界”表示，“但中間經歷了很長一段時間冷淡期，原因是研發難度太大，臨牀試驗屢遭滑鐵盧，不少公司陸續將其排除在管線外。”
RSV疫苗開發的成敗取決於病毒表面一種不穩定的蛋白——F蛋白，它在入侵人體細胞時會改變形態，而只有針對入侵細胞前構象（pre-F）的疫苗，才能誘導強烈的免疫反應。最初科學家並不知道這一過程的存在，直到2013年，美國結構疫苗學家Jason McLellan和團隊在測試了數千種人類抗體後，首次獲得了穩定的pre-F，發現了新的中和抗體表位，爲後續一系列開發奠定了基礎。
同年，《科學》雜誌將“年度十大科學突破”授予了這一項研究，全球幾家巨頭製藥公司也立即跟進，重回RSV疫苗研發賽道，對應的疫苗在2017年左右接連進入臨牀試驗——使用的都是經過結構設計的pre-F。
2023年至今，全球共有3款RSV感染預防藥物獲批上市，包括兩款疫苗和長效單抗Nirsevimab。
率先破冰的是葛蘭素史克旗下疫苗Arexvy，於今年5月獲FDA批准成爲全球首個上市的RSV疫苗。針對60歲以上老人，III期臨牀試驗數據顯示，Arexvy總體保護效力爲82.6%，對嚴重感染病例（至少2種症狀）爲94.1%。
輝瑞緊隨其後，6月6日，旗下二價RSV疫苗Abrysvo同樣獲批用於60歲以上人羣，對嚴重感染病例的有效性爲85.7%。8月21日又獲批將接種範圍擴展至孕婦，一項針對18國7400名婦女的研究發現，Arexvy在預防孩子出生後3個月內嚴重感染的有效率爲82%，6個月內爲 70%。
依賴新冠mRNA疫苗聲名大噪的莫德納也蓄勢待發，旗下RSV疫苗mRNA-1345已在歐盟、瑞士、澳大利亞和美國提交了上市申請。
而Nirsevimab則是目前唯一能直接給嬰兒注射的RSV感染預防性藥物。“直接給嬰兒注射疫苗，存在着免疫學和安全性上的挑戰，開發難度非常大。”前述企業首席科學官表示，預計未來很長一段時間內，預防性單抗將佔據1至2歲幼童的市場。根據Global Data的藥物預測數據，四款產品將在2029年佔據全球總銷售額的90%。
本土研發情況如何？
公開資料顯示，目前國內至少有14家企業佈局了RSV疫苗管線，包括艾棣維欣、石藥集團、艾博生物、三葉草等，技術路線涵蓋亞單位、載體、核酸等，多數處於臨牀前階段。根據Frost&Sullivan的分析數據，2030年我國潛在的RSV預防需求人羣將達到2968萬人，年市場空間有望達18億-55億美元。
進展最快的是艾棣維欣的重組蛋白RSV疫苗ADV110，於2021年在澳大利亞啓動II期臨牀，今年10月底發表在預印本平臺medRxiv的初步結果顯示，安全性良好，並表現出良好的免疫原性和量效關係。
優銳醫藥則在2022年斥資1250萬美元，與丹麥Bavarian Nordic簽訂合作協議，獲得對方RSV疫苗MVA-BN在亞洲特定國家的開發和商業化權益。但隨着今年7月Bavarian Nordic宣佈III期臨牀試驗失敗， 這款疫苗也將退出市場爭奪。
儘管賽道火熱，但國內仍處於RSV疫苗研發的早期階段，回顧RSV疫苗研發歷程，先弄清楚什麼樣的抗原才能誘導最強烈的免疫反應，再去構建這個抗原並設計疫苗，這是21世紀初結構疫苗學領域首次提出的理論。一位病毒學專業人士表示，“海外相關開發探索了幾十年，而我國雖然是結構生物學家最多的國家之一，將其和疫苗學融合，在結構疫苗學科上的基礎卻非常薄弱。”
上海申銀萬國證券研究所也在發佈的行業報告給出風險提示，“國內企業在研發領域存在經驗積累不足的問題，後續疫苗研發過程中存在臨牀試驗結果、審批結果等較大不確定性。”
另一個不容忽視的問題是，RSV疫苗在國內到底能有多大的實際需求。
從數據上看，除了網紅HPV疫苗，我國的非免疫規劃疫苗接種率長期慘淡，即便最廣爲人知的流感，2021至2022年流行季的疫苗接種率僅2.46%，相比之下美國同期約51.4%。
更不用提RSV疫苗。在2022年12月底舉行的中華呼吸道合胞病毒論壇上，國家疾控局傳染病防控司一級巡視員賀青華稱，目前我國尚沒有開展大規模的、系統可持續的呼吸道合胞病毒的監測研究，對於呼吸道合胞病毒的疾病負擔以及在我國的流行狀況、流行規律等方面的情況，掌握尚不全面。
“疫苗和藥物不同，它是針對健康人羣的，只有當全民接種率達到一定比例才能形成羣體免疫，降低總體疾病負擔。”前述病毒學專業人士分析，“因此它不能只是北上廣的‘專供’。最終的政策、公衆認知、產品價格和保存條件等，是否能支持疫苗覆蓋到偏遠地區？這是一個重要的公共衛生問題。”
據悉，從2020年起，由中疾控病毒病預防控制所牽頭，聯合全國16個省市CDC和哨點醫院的“SEARCH-RSV監測網絡”着手建設，作爲首個全國性的RSV監測網絡，中疾控病毒病預防控制所張燕研究員對《南方都市報》稱，“目的是爲了提高我國不同地區RSV相關住院負擔的認識，確定不同地區RSV的流行季、高危人羣和病毒株的變異情況。”
賀青華則在前述論壇上表示，要全方位加強調查研究、監測評價等工作，儘快全面掌握呼吸道合胞病毒的疾病負擔及流行規律，加快推進疫苗、單克隆抗體在內的多種預防措施、技術的科研開發。
來源：醫學界
責編：田棟樑
編輯：趙 靜
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