NewCo扎堆，中國藥企已經擠滿這個賽道
時值年末，NewCo交易的熱潮仍未衰減。
2024年以來，NewCo交易成爲國內Biotech最重要的資本遊戲。這種兼具BD和融資屬性的交易，讓手握早期創新藥資產的Biotech躍躍欲試。誠然，NewCo交易讓國內Biotech看到了新的救命稻草。但即便是這劑猛藥，也不適合所有的Biotech。
從公開的案例中，我們已經可以看到NewCo交易的一些內在規律，正如ADC新藥管線成爲BD時代的主力標的，NewCo交易的參與者也有其固有偏好。而這些規律背後，正是全球創新藥格局的深刻變革，和中國創新藥生態在其中展現的獨特價值。
被NewCo交易帶火的賽道
如果說BD是到國內創新藥市場進貨，NewCo交易則更像是海外投資機構來爲MNC囤貨。
動脈網持續跟蹤NewCo交易發現，海外頂級投資機構對於國內的創新藥資產，有着明顯的偏好。其中，T細胞銜接器類藥物可謂是最能滿足他們想象的管線類型之一。2024年以來，國內Biotech已經公佈的NewCo交易共4項，所涉及的交易標的，均爲在研的T細胞銜接器類藥物。可以說，NewCo交易帶火了T細胞銜接器類藥物這個細分賽道。
2024年以來的部分NewCo交易 數據來源：動脈橙數據庫
從已經公佈的NewCo交易細節看，海外投資機構買入T細胞銜接器類藥物管線的興趣極大，無論是極早期管線，還是昂貴的相對成熟管線，都可能成爲NewCo交易的標的。
一方面，海外投資機構不惜爲T細胞銜接器管線承擔更大的研發風險。在今年發生的4筆T細胞銜接器類管線NewCo交易中，康諾亞的CM536、維立志博的LBL-051，都還處於臨牀前研究階段。此前，有從業者對動脈網分析，從風險和收益平衡的角度出發，投資機構往往會選擇處於I期臨牀試驗前後的管線作爲NewCo標的。而康諾亞和維立志博完成的這兩筆交易，顯然跳出了這個常識框架。
7月9日，康諾亞與Belenos Biosciences宣佈，雙方就兩款雙特異性抗體藥物CM512和CM536的獨家許可協議達成共識，將後兩者者的大中華地區以外的全球研究、開發、註冊、生產及商業化權利，授予Belenos Biotech。儘管沒有公佈相應靶點，業內紛紛推測，CM512和CM536均出自康諾亞的nTCE雙抗平臺。畢竟此前，康諾亞在T細胞銜接器領域戰績不俗，在研管線中的CD20/CD3、BCMA/CD3、GPC3/CD3等多款藥物臨牀進展領先。
無獨有偶，11月7日，維立志博與風險投資公司Aditum Bio宣佈，基於維立志博全球首創CD19xBCMAxCD3三特異性T細胞銜接器抗體LBL-051，成立新藥研發公司Oblenio Bio，並達成了獨家選擇權及許可協議。據報道，LBL-051是應用維立志博自主研發並具有知識產權的技術平臺LeadsBody 開發的新型三特異性T細胞銜接器。LBL-051通過同時靶向CD19和BCMA，有望在多種抗體介導的自身免疫性疾病中清除更廣泛的病理性B細胞，從而激發更強效且持久的療效。
這兩款新藥管線均在沒有得出關鍵的臨牀實驗數據，即得到投資機構青睞，可見投資機構和他們爲之服務的MNC，對優質T細胞銜接器類藥物資產的需求，已經十分迫切。
另一方面，海外投資機構也願意爲獲得相對成熟的T細胞銜接器管線資產，而給出更高的首付款。8月，嘉和生物宣佈與TRC 2004訂立許可協議以及股權協議。根據許可協議，嘉和生物已同意授予被許可人全球獨家許可（不包括中國大陸、香港、澳門及臺灣），以開發、使用、製造、商業化及以其他方式利用GB261。作爲對價，嘉和生物將獲得TRC 2004一定的股權、數千萬美元的首付款、最高可達4.43億美元的里程碑付款，及佔淨銷售額個位數到雙位數百分比的分層特許權使用費。
GB261是嘉和生物的核心資產之一。作爲一種新型差異化CD20/CD3雙特異性T細胞銜接器，GB261能夠和CD3低親和力結合，並保持Fc功能。此前，嘉和生物已經在中國和澳洲，成功完成GB261針對B-NHL(DLBCL和FL)進行的I/II期多中心研究。結果顯示，GB261有非常優越的安全性和有效性。
次月，岸邁生物宣佈與Vignette Bio就岸邁生物靶向BCMA的T細胞銜接器分子EMB-06，達成了一項授權許可協議。根據協議，岸邁生物將授予Vignette在大中華區（包括中國大陸，香港，澳門和臺灣地區）以外開發和商業化EMB-06的獨家權利，而岸邁生物將保留EMB-06在大中華區的權利。
作爲對價，岸邁生物將以現金和Vignette股權的形式收取總計6000萬美元的首付款對價，並將有權收取最多5.75億美元的開發、上市、和商業化的里程碑付款，以及基於淨銷售額的收入分成。據瞭解，EMB-06是在岸邁生物的T細胞接合平臺下開發的首個TCE分子，也是岸邁生物第三個獲批臨牀試驗的項目。
從交易對價可以看出，投資機構爲GB261和EMB-06這兩筆相對成熟的T細胞銜接器資產所支付的首付款十分可觀。相比，2021年前後的投融資熱潮時期完成的NewCo交易，這兩筆交易的首付款並沒有縮水。
無論標的的選擇還是定價，T細胞銜接器類藥物資產都在NewCo交易中變得炙手可熱。
老樹發新枝
實際上，T細胞銜接器類藥物並非新鮮事物。早年，T細胞銜接器類藥物和細胞治療曾共同被是爲治療惡性腫瘤的新希望。
所謂T細胞銜接器類藥物，其本質是雙特異性抗體藥物，特點在於結構簡單，不含 Fc 片段，將兩個單鏈抗體由短肽鏈連接，僅保留兩個抗原結合位點以行使功能。這兩個單鏈一側識別腫瘤表達抗原，比如CD19、CD33、BCMA等，另一側則特異性識別CD3，即T細胞受體複合物的成分之一。
T細胞銜接其類藥物的底層邏輯，就是連接T細胞和腫瘤靶細胞，引起T細胞活化，從而殺傷腫瘤靶細胞。不過，在很長一段時間裡，T細胞銜接器的應用都侷限在特定的血液瘤治療，適應症突破艱難，臨牀和商業價值十分有限。T細胞銜接器曾一度被認爲是過時的技術，一些早期從事這類藥物開發的企業，甚至砍掉了相關管線。
時下大熱的NewCo交易，其本質是MNC收購新管線的前置環節。NewCo交易熱門標的的背後，也是MNC研發重心的騰挪。隨着安進的小細胞肺癌新藥Imdelltra上市，人們又再重新審視T細胞銜接其類藥物的價值。實際上，伴隨着多種適應症的突破，尤其是在自免疾病上的治療潛力被證實，T細胞銜接器類藥物正重新走到聚光燈下，成爲MNC的兵家必爭之地。
首先，近年來，隨着CD3/CD20、CD3/CD19、CD3/BCMA等明星靶點新藥的突破，T細胞銜接其類藥物拓展了多個關鍵的血液瘤適應症。作爲競爭最爲激烈的靶點組合之一，CD3/CD20雙抗爲非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液腫瘤提供新治療策略。目前，共有3款CD3/CD20雙抗獲批上市，其中，艾伯維的pcoritamab獲批用於治療複發性/難治性(R/R)瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及濾泡性淋巴瘤(FL)患者，羅氏的Glofitamab獲批治療R/R DLBCL患者，而羅氏的Mosunetuzumab則獲批治療R/R FL惠者。
而安進的Blinatumomab作爲全球首個獲批上市的CD3/CD19雙抗，上市後即表現出強大的商業化潛力，2021年至2023年間，Blinatumomab的銷售額分別爲4.72億美元、5.83億美元和8.61億美元。據瞭解，Blinatumomab被批准用於治療成人和兒童R/R BCP-ALL患者以及成人和兒童第一次或第二次完全緩解後，微小殘留病(MRD)大於或等於0.1%的BCP-ALL患者，並且已經進入中國市場。
此外，在多發性骨髓瘤的明星靶點BCMA，也有T細胞銜接器藥物上市。現階段，全球共有2款CD3/BCMA雙抗獲批上市，分別爲強生/Genmab的Teclistamab以及輝瑞的Elranatamab，均被FDA批准用於治療復發或難治性(R/R)多發性骨髓瘤(MM)患者。
其次，伴隨靶點篩選、腫瘤微環境控制等技術細節的優化，T細胞銜接器藥物開始在實體瘤中展露頭角。以往，T細胞銜接器藥物的實體瘤適應症開發，面臨許多技術瓶頸。實體瘤中的腫瘤細胞靶點更容易在健康器官的組織上表達，這就容易導致器官出現致命性的免疫損傷和器官衰竭，即T細胞銜接器類藥物的安全性有待提升。再如，在實體瘤的微環境中，藉以發揮作用的T細胞數量可能不夠或者受到多重抑制，導致體細胞銜接其類藥物的有效性，在特定靶點中也不夠明確。
如今，隨着安進的新藥Tarlatamab(CD3/DLL3)獲批在美國上市銷售，加上T細胞抗原CD3結合CLDN18.2、EGFR、HER2等腫瘤特異性高表達靶點藥物在臨牀早期展現良好效果，T細胞銜接器類藥物也開始拿實體瘤適應症。而從血液瘤向實體瘤的突破，讓更多MNC看到了T細胞銜接其類藥物的臨牀意義和商業價值。
最後，也是最重要的一點，最新的研究證實，T細胞銜接其類藥物可以用於一些自免疾病適應症，而自免適應症正是MNC眼下拼搶的最熱門領域。研究表明，針對部分B細胞介導的自免適應症，比如系統性紅斑狼瘡、類風溼關節炎、多發性硬化等，B細胞耗竭療法可能成爲一種潛在的治療方法。
所謂B細胞耗竭療法，即是利用抗體藥物靶向結合B細胞表面抗原，比如CD20、CD19等，通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用，或者補體依賴的細胞毒性作用，介導B細胞裂解，或者通過靶向B細胞存活需要的細胞因子，比如B細胞激活因子，來誘導B細胞凋亡，實現B細胞耗竭。此前，安進公佈了CD3/CD19雙抗Blinatumomab在6個難治性類風溼關節炎(RA)患者的初步數據。研究表明，Blinatumomab可以有效清除人體內的B細胞，從而降低致病性抗體產生，所有患者的臨牀疾病活動迅速下降，滑膜病變得到改善，並降低了自身抗體水平。
有媒體指出，實際上，許多MNC都尋求T細胞銜接器藥物，目的都是爲了在自免疾病領域佈局更強有力的管線。老樹發新枝的T細胞銜接器類藥物，競爭已然十分激烈。
賽道上擠滿中國藥企
現階段，全球進入臨牀試驗階段的超120款T細胞銜接器藥物中。動脈網梳理髮現，其中竟有近半數的臨牀階段T細胞銜接器藥物，有中國藥企參與或者主導開發。除了前面提到已經完成交易的幾家Biotech外，在CD19/CD3、CD20/CD3、CD3/CLDN-18.2、CD3/DLL3等靶點的T細胞銜接器類開發中，國內Biotech跑在了全球新藥研發的前列。
其中，同潤生物的CD19/CD3管線CN201在8月被默沙東收購，首付款7億美金、後續基於開發和獲批相關進展還將有最高6億美元的里程碑付款。據醫藥魔方NextPharma數據庫，截止該交易宣佈時間，以首付款計，這筆交易全球範圍內單一資產排名第二，中國排名第一。而這家低調的Biotech之所以能完成如此兩眼的交易，除了CN201管線本身幸運踩中自免藥物開發的浪潮外，更重要的原因在於，這是國內唯一一個做到臨牀階段，並且產生臨牀數據的同類管線，臨牀進展處於全球第一梯隊。
此外，佈局CD20/CD3靶點管線的天廣實生物、佈局CD3/CLDN-18.2靶點管線的和鉑醫藥、佈局CD3/DLL3靶點管線的齊魯製藥等，研發進展都處於相應靶點開發的全球前列。
其中，2022年12月，天廣實生物自主研發的CD20/CD3藥物MBS303獲得臨牀試驗默示許可，將開展治療復發/難治性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1/2期臨牀試驗，研發進展僅次於再生元和再鼎醫藥共同開發的奧德羅奈昔單抗。2022年4月，和鉑醫藥將CLDN18.2/CD3雙抗HBM7022全球化開發和商業化權益授予給阿斯利康，獲得2500萬美元收入款。眼下，HBM7022正在全球開展I/II期臨牀試驗，用於實體瘤，是全球研發進展最快的同類藥物。
另一方面，值得注意的是，創新的三靶點T細胞銜接器類藥物開發，正在成爲國內Biotech在這一細分領域的獨特優勢。2024年10月，恩沐生物開發的CD19/CD20/CD3三特異性抗體CMG1A46被GSK天價收購的消息，曾引發行業關注。根據協議，恩沐生物將獲得3億美元（約21.39億人民幣）的首付款，和總計 5.5 億美元的程碑付款，GSK將獲得 CMG1A46 的全部全球權利，後續重點關注該藥物在B細胞驅動的自身免疫性疾病領域的潛力。這也讓恩沐生物成爲繼同潤生物之後，第二家因爲T細胞銜接其類藥物交易，一炮而紅的國內Biotech。
另據動脈網查詢，天廣實生物\康源博創的BCMA/CD3/GPRC5D靶點管線MBS314、和信達生物的BCMA/CD3/GPRC5D管線IBI3003，分別在國內外開展多發性骨髓瘤的I/II期臨牀試驗，進展在同類藥物中最快，而澤璟製藥的CD3×DLL3×DLL3靶點管線ZG006，正在國內開展小細胞肺癌和其他實體瘤的I/II期臨牀試驗，並且已經獲批在美國開展臨牀試驗，進展同樣爲全球同類藥物中最快。
NewCo交易讓T細胞銜接其類藥物重新成爲投資機構和MNC關注的重點，而在這個國內Biotech優勢明顯的賽道上，我們也期待看到更多重磅交易，來有效推動新藥的研發。