臨牀失利 康寧傑瑞PD-L1出海遇阻

本報記者 張悅 曹學平 北京報道

近日，康寧傑瑞生物製藥（09966.HK）的美國合作伙伴TRACON Pharmaceuticals, Inc.（以下簡稱“TRACON”) 宣佈，由於臨牀關鍵試驗未達到主要終點，將終止對恩沃利單抗的進一步開發。

恩沃利單抗（研發代號：KN035）是康寧傑瑞目前唯一的商業化產品，2021年獲國家藥監局附條件上市批准。上市之時，恩沃利單抗是全球首個通過皮下注射給藥的PD-1/ PD-L1（程序性死亡蛋白1/程序性死亡配體1）抗體，其獨特的注射方式區別於當時已上市的其他PD-1/PD-L1產品，具有給藥時間短、安全性良好等差異化優勢。

根據TRACON公告，在關鍵試驗中，82名可評估患者的客觀緩解率（ORR）爲5%，並未達到支持生物製品許可申請（BLA）所需的11%，故而終止對產品的開發。

本次海外臨牀實驗的失利，也爲康寧傑瑞的產品出海前景再蒙上一層陰影。2023年以來，康寧傑瑞在研產品KN046的實驗相關消息曾多次影響公司股價。直至今年5月，康寧傑瑞公告，在一項KN046的III期臨牀試驗中，總生存期（OS）結果未達到預設的統計學終點。

而自2023年年初至今，康寧傑瑞股價跌幅超過70%，截至記者發稿，康寧傑瑞港股市值約爲21億港元。

KN046、KN035的相關研究結果將會對康寧傑瑞的後續研發帶來哪些影響？就未來研發和商業化計劃等相關問題，《中國經營報》記者致函致電康寧傑瑞方面，截至發稿未獲得迴應。

國內有條件上市

時間撥回至幾年前。2019年12月，康寧傑瑞與思路迪醫藥、TRACON簽署合作協議，TRACON獲授KN035於美國、加拿大、墨西哥及其各自屬地在人類肉瘤治療方法領域的獨家及不可轉讓許可。TRACON負責在合作地區內開發KN035並將其商業化。

恩沃利單抗注射液由康寧傑瑞、思路迪醫藥及先聲藥業聯合開發，隨着國內研發的推進，2021年，恩沃利單抗在國內附條件批准上市。

康寧傑瑞公告顯示，KN035（恩沃利單抗）是重組人源化抗PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，適用於不可切除或轉移性微衛星高度不穩定性（MSI-H）/錯配修復功能缺陷（dMMR）的成人晚期實體瘤患者的治療，包括既往經過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊利替康治療後出現疾病進展的晚期結直腸癌患者，以及既往治療後出現疾病進展且無滿意替代治療方案的其他晚期實體瘤患者。

根據康寧傑瑞官網消息，患者無須進行靜脈滴注就可以在30秒內完成給藥，大大縮短了給藥時間，具有居家自主給藥的潛力，從而更好地改善患者的生活質量。2022年8月，恩沃利單抗新增“300mg每兩週給藥一次”的用法用量方案，在保證臨牀效果的前提下，用藥方案更加靈活，患者依從性有望得到提升。

康寧傑瑞此前年報顯示，恩沃利單抗被納入2022版CSCO六大指南，包括胃癌、結直腸癌、免疫檢查點抑制劑、卵巢癌、子宮內膜癌及宮頸癌。2022年9月，恩沃利單抗獲美國FDA快速審批資格，用於治療一線或二線化療後疾病進展的局部晚期、不可切除或轉移性未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤患者。康寧傑瑞2023年年報顯示，KN035未分化多形性肉瘤/黏液纖維肉瘤的關鍵性試驗正在海外進行中。

2022年是恩沃利單抗上市後的第一個完整銷售年，國內銷售額爲6.35億元，同比增長11.9%，計入康寧傑瑞的收入爲1.48億元。2023年康寧傑瑞產品收入爲1.96億元。

臨牀結果不盡如人意

根據康寧傑瑞2023年年報，其高度差異化的內部管線由處於不同研發階段的腫瘤單克隆抗體、雙特異性抗體及ADC組成，其中包括一種已獲國家藥監局批准上市及三種處於臨牀後期階段的產品。

長城證券2023年11月的一份研報顯示，公司目前處於研發戰略的第二階段，以KN046和KN026爲核心，不斷拓展適應症及聯合用藥形成護城河。

不過，KN046多個適應證的實驗進展也一度“打擊”市場信心。2023年5月，康寧傑瑞公告，KN046用於晚期鱗狀非小細胞肺癌的Ⅲ期臨牀試驗，由於OS未達到統計學顯著性差異，未能成功揭盲。2023年11月，康寧傑瑞公告KN046治療晚期胰腺導管腺癌的三期臨牀試驗需要進一步收集後續OS數據，直至最終OS分析；2024年5月，康寧傑瑞發佈公告，前述研究已經達到預設的死亡事件數，但OS結果未達到預設的統計終點。

此前，KN046是康寧傑瑞寄予厚望的產品，在國內外開展了針對10餘種腫瘤的20多項不同階段臨牀試驗。而KN046的NDA申請（新藥申請）的預計時間也從2023年推遲至2024年提交。2023年年報顯示，康寧傑瑞在研產品KN046和KN026多個適應證步入關鍵臨牀階段，預計分別於2024年和2025年提交NDA。

康寧傑瑞依然在恩沃利單抗的不同適應證發力。在產品的研發方面，2023年8月，KN035用於NSCLC的新輔助治療/輔助治療的III期臨牀試驗的IND獲國家藥監局批准，並於2023年12月完成首例患者給藥。2023年10月，KN035聯合侖伐替尼對照卡鉑－紫杉醇化療用於一線治療錯配修復完整（pMMR）晚期或複發性子宮內膜癌患者的III期臨牀試驗的IND獲FDA批准。2023年11月，KN035聯合侖伐替尼治療既往至少一線含鉑化療失敗或不能耐受的非MSI-H/非dMMR晚期子宮內膜癌獲國家藥監局CDE授予突破性療法認定。

今年1月，康寧傑瑞與思路迪醫藥披露，將恩沃利單抗注射液在印度、亞太地區（除新加坡、泰國、馬來西亞）、中東和非洲、俄羅斯、獨聯體和拉丁美洲地區的腫瘤適應症開發和商業化獨家許可權益授予Glenmark，交易總額達7億美元。今年6月，康寧傑瑞還公告了與ARRIVENT開發抗體偶聯新藥（ADC）領域的合作，交易總額約6億美元。

恩沃利單抗上市後，康寧傑瑞的虧損縮窄，目前仍處於虧損狀態。2023年，康寧傑瑞營收由上年的1.67億元增長至2.19億元，同比增長31.12%；虧損2.11億元，同比下降35.35%。年報顯示，康寧傑瑞現金及現金等價物由截至2022年年末的10.69億元增加至截至2023年年末的10.86億元。2021年—2023年，康寧傑瑞的研發開支分別爲4.81億元、4.68億元、4.08億元。

（編輯：曹學平 審覈：童海華 校對：顏京寧）