科學家基於“變形骨架”開發出複雜精神病藥物設計新路徑

▲視頻來源：中國科學院分子細胞科學卓越創新中心

精神疾病的發病機理異常複雜，症狀表現千差萬別。傳統的單一靶點藥物難以滿足精神病患的需求。因此，研發一種能夠同時作用於多個靶點的藥物變得至關重要，可以說多靶點藥物是治療複雜精神疾病的一大利器。然而，如何設計多靶點、多功效藥物一直以來都是一個難題。

北京時間3月28日，國際學術期刊《細胞》在線發表中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝研究組的研究成果。

提出了一種多靶點、多功效藥物的設計新方法，名爲“基於可變形骨架的化學信息學方法（FSCA）”，爲針對複雜精神疾病的藥物開發開闢了一條新路徑。

“北冥有魚，其名爲鯤……化而爲鳥，其名爲鵬”。如同鯤潛海底、鵬翱天空，基於可變形骨架設計出的多靶點藥物分子也可以像鯤鵬一樣，以不同的形態或姿勢結合不同的受體靶點，對受體活性進行調節，從而起到緩解精神疾病各症狀的功效。

研究以血清素1A受體和2A受體爲藍本，設計代表性多靶點分子IHCH-7179，結合血清素2A受體時，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺症狀。相反，結合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，並激活受體，進而改善精神病患認知功能的作用。

運用模擬精神分裂症和癡呆症的多種臨牀前動物模型，汪勝研究組發現IHCH-7179通過結合血清素2A受體，抑制小鼠精神錯亂症狀；通過激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認知功能，相關的行爲藥理研究支撐了多靶點分子的多重功效活性與其潛在的臨牀應用價值。

研究團隊融合化學信息學、結構生物學、細胞功能學以及行爲藥理學等多學科技術手段，成功鑑定出多靶點藥物分子設計所需的通用可變形骨架，並提出了一種全新的多靶點、多功效活性的藥物設計理念。

這一研究成果深化了我們對於複雜精神疾病治療的藥理認知，爲未來開發更多、更有效針對複雜疾病的多靶點藥物提供了重要的理論指導。

來源：中國科學院分子細胞科學卓越創新中心

責編：曹暘