兼顧惡性腫瘤與自免疾病領域，這家企業如何聚焦第二代免疫調節新藥研發？
如今，大分子創新藥的研發與開發已成熟很多，是醫藥行業中非常活躍和競爭激烈的領域之一，其應用領域還在不斷擴展，但也面臨着諸多瓶頸。
比如，在癌症新藥領域，PD-1爲代表的單抗藥物仍然無法有效解決腫瘤的耐藥性問題；在藥物開發方面，大分子藥物的結構複雜，分子量大，對於表達系統、純化工藝等提出了更高的要求，此外，如何解決藥物製劑的穩定性、可注射性等問題也是一大難點。
爲了克服這些瓶頸，衆多創新藥企業正在採取多種策略，研發與開發新一代大分子藥物，雙抗、ADC等更多的創新藥物形式涌現，希望能夠進一步豐富治療手段，爲患者提供新的治療方法。康橋生物便是這一趨勢下奮力尋找疾病治療新突破點的企業之一。
康橋生物成立於2021年，致力於開發針對巨噬細胞尤其是腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的大分子新藥、針對T 淋巴細胞活化抗腫瘤創新藥，以及特異針對T抑制細胞（Treg)和天然殺傷細胞（NK ）的一類新藥。康橋生物期望通過不斷的創新驅動，把前沿科學轉化成臨牀實踐，研發First-in-Class和Best-in-Class新藥，治療多種晚期轉移不能手術及不能放療/化療的惡性腫瘤，以及自身免疫性疾病在內的各種難治性疾病。
關注腫瘤微環境中的巨噬細胞調節，聚焦第二代免疫調節新藥
2021年，Feisha Zhao博士從美國歸國，在深圳創辦了致力於大分子創新藥研發的公司康橋生物，擔任董事長兼CEO。
在回國前，趙博士曾在美國耶魯大學進行博士後工作，學習免疫學及免疫網絡學說理論以及在抗病毒新藥的應用。隨後就職於禮來、默沙東等美國大型藥企，參與和領導針對新藥靶點的管線研發，曾對新型免疫檢查點LIGHT進行了深入研究與探索，而後則開始針對LIGHT、GITR等靶點進行新藥研發，目前已有管線在美國進入臨牀研發階段。
趙博士在默沙東工作期間，中國還沒有一款PD-1藥物上市，大分子創新藥在國內處於萌芽期。偶然之下，趙博士得知她大學同窗的父親罹患肺癌，卻得不到PD-1這樣的新型藥物的治療，意識到國內創新藥市場的空缺與落後，也因此埋下了回國創業的種子，希望能夠研發創新藥爲中國患者提供新的治療選擇。帶着這份初心和在美國積累下的豐富的新藥研發實戰經驗與管理能力，趙博士回國成立了康橋生物。
康橋生物在成立之初，還有Dr. Paul Lombrosol和王韶山博士作爲科學顧問加入，由此完善了康橋生物的核心創始團隊。Dr. Paul Lombrosol畢業於哈佛大學醫學院醫學專業，曾在諾貝爾醫學獎獲得者Dr. Greengard的實驗室做博士後，現任耶魯大學醫學院兒童研究中心主任。王韶山博士則是美國哈佛大學博士後，原爲美國製藥公司Biogen的項目研發負責人，主要研究藥效學和藥代動力學，曾參與和領導了小分子或大分子生物製劑的臨牀前藥效驗證和安全毒理評價。
不過，作爲2021年成立的大分子創新藥公司，康橋生物回國後面臨的是激烈的行業競爭。當時，國內已有多款PD-1藥物上市，大量企業涌入PD-1藥物市場，導致市場飽和與內卷。許多企業的研發集中在TIGIT、LAG-3等少數幾個熱門靶點上，導致了創新藥領域中低水平的重複性工作，真正能夠達到國際領先水平的企業並不多。
康橋生物想構築核心競爭力，必須從激烈的競爭中尋找自己的差異化，找到有力的創新策略。“CTLA-4、LAG-3等這些在未來有望被批准成藥的靶點，大部分是調節T細胞功能。與以往以T細胞調節爲主的免疫檢查點不同，新的調節機制可能爲腫瘤治療帶來新的突破。康橋生物所聚焦的新一代免疫檢查點調節劑，關注新的免疫檢查點，特別是腫瘤相關巨噬細胞的調節機制，以及PD-1之外其他靶點的調節問題。” 趙博士介紹道。
在這一邏輯之下，康橋生物以研發第二代免疫調節新藥爲目標，專注於探索PD-1無法治療的疾病領域與新的致病靶點，避免陷入與國內其他企業的內卷競爭中。趙博士說：“我們認識到不同類型的腫瘤具有不同的腫瘤微環境，需要針對性的治療方法。康橋生物的研究側重於腫瘤微環境中的巨噬細胞調節，這可能爲治療PD-1無效的腫瘤提供新思路。”
目前，康橋生物有十個在研管線，其中九個針對惡性腫瘤，一個針對自身免疫性疾病。
KQ-04：靶向CD47，避免與紅細胞結合，兼顧有效性與安全性
在康橋生物的研發管線中，研發進度最快的是治療惡性腫瘤的KQ-04，靶向CD47。
靶向CD47的創新藥作爲腫瘤免疫治療領域的一大熱門方向，展現出了巨大的潛力和治療多種惡性腫瘤的前景。CD47是一種廣泛表達在細胞表面的免疫球蛋白樣蛋白，它通過與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α（SIRPα）結合，向巨噬細胞發出“別吃我”的信號，幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的監視和清除。因此，靶向CD47的藥物有望通過阻斷這種信號，恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，從而發揮抗腫瘤效果。
然而，近兩年，CD47新藥在臨牀開發中多次折戟，面臨着一系列挑戰。其中最主要的問題在於紅細胞毒性問題，由於紅細胞表面也表達CD47，某些抗體與紅細胞結合可能會導致溶血性貧血，其次，還有T淋巴細胞毒性問題，CD47抗體可能引起T細胞凋亡，影響免疫反應。這導致這一領域的新藥在安全性上無法爲患者提供保障，也無法兼顧有效性。
儘管存在這些挑戰，CD47抗體藥物的研發仍在積極推進。目前，全球有超過30家公司正在開發針對CD47的藥物，該領域的研究仍然非常活躍，也展現了業界對這類療法的潛力持樂觀態度。
面對CD47的成藥瓶頸，康橋生物採取創新研發策略，並未追趕潮流做抗體藥物，而是研發了受體配體藥物KQ-04。據趙博士介紹，在近期開展的動物實驗中，KQ-04通過精準識別腫瘤細胞，既避免了與紅細胞的結合，也不會引起貧血、血小板減少等症狀，從而減少了副作用，提高了安全性。與此同時，KQ-04在特異性抗原識別上顯示出高效率，與處於臨牀階段的其他類似管線相比，具有更高的有效率，這爲提高治療效果提供了保障。
這意味着，KQ-04比抗體藥安全，並有更廣譜的抗腫瘤效果。而康橋生物預計將在2025年提交KQ-04的IND申請。
KQ-05：治療1型糖尿病，
致力恢復免疫平衡
除了治療腫瘤的KQ-04外，康橋生物治療1型糖尿病的KQ-05也頗有潛力。
目前，1型糖尿病的患者人羣數量正在不斷增長。根據國際期刊《柳葉刀》發表的一項模型研究，2021年全球估計有840萬人患有1型糖尿病，並預計到2040年，1型糖尿病患者的數量將增加至1350萬到1740萬名。
但是，1型糖尿病的發病原因和機理相當複雜，主要由自身免疫性β細胞破壞導致胰島素絕對缺乏，1型糖尿病患者需要通過胰島素注射、胰島素泵等方式進行治療。
康橋生物的KQ-05來源於趙博士在美國從事研發工作時，對T調節細胞（Treg細胞）在自身免疫和免疫耐受中作用的研究經歷。
在深入研究T調節細胞的過程中，趙博士發現儘管它們在所有細胞中的比例很低（僅約0.3%），但是這些細胞在免疫耐受中具有重要作用。“一次實驗中，我從300毫升血液中分離並體外培養了900多個T調節細胞。到了第14天，這些細胞出人意料地大量增殖，這讓我開始重新評估它們在免疫調節中的潛在影響力。”趙博士說道。
T調節細胞功能的減弱與多種自身免疫性疾病的發病機制有關，包括1型糖尿病。在1型糖尿病中，由於T調節細胞無法有效控制，導致異常的免疫反應攻擊胰島β細胞，造成胰島素分泌減少，進而引起血糖水平升高。這一發現啓發了趙博士，如果能通過藥物激活和增殖T調節細胞，可能對治療這類疾病產生顯著效果。
基於這一理念，康橋生物設計並測試了幾種藥物，旨在通過靶向T調節細胞表面受體來增強其功能。KQ-05從中脫穎而出，它能夠特異性地激活和增殖T調節細胞，而不影響其他類型的免疫細胞。更令人鼓舞的是，在1型糖尿病小鼠模型中，將這些被激活的T調節細胞回輸後，即使劑量較低，也觀察到了血糖水平的顯著下降和糖尿病併發症的改善。
KQ-05也展現了優異的安全性。經過21天的觀察，實驗數據顯示KQ-05誘導了免疫自我平衡，沒有誘發腫瘤或其他副作用，顯示了良好的安全性。
“在開發新療法的過程中，我們意識到了僅僅通過手術或幹細胞治療可能存在的侷限性。如果體內的異常免疫反應沒有得到有效控制，疾病仍有復發的風險。因此，我們的藥物不僅關注症狀的緩解，更致力於恢復免疫平衡，爲患者提供一種更爲全面、持久、達到根治效果的治療方案。”趙博士講道。
據介紹，目前，世界範圍內還沒有針對1型糖尿病根治的同類藥物和方法出現，康橋生物有望拔得頭籌。公司正計劃對藥物進行進一步的修飾和優化，並準備進入工業化生產階段，以期將這一創新療法帶給更多患者。
下一步，推動管線臨牀進程
與技術平臺迭代
自成立兩年多以來，康橋生物已經取得了不少成果。公司在初創階段獲得了天使投資人的支持，迅速完成了實驗室的建設和儀器設備的採購。同時建立了強大的技術團隊，還成功構建了包括分子生物學、抗體產生、細胞培養、藥效篩選檢測和動物實驗在內的多個技術平臺。基於這些技術平臺，康橋生物已經完成了4個先導藥物的研發，並推進了10條產品線，進一步證明了其研發實力和產品多元化戰略。
目前，康橋生物已有兩項專利申請，其中一項已獲得授權，另一項正在審批中，並計劃在2024年下半年再申報兩項專利。在2024年上半年，公司的KQ-04和KQ-05已經開始工業化生產。同時，公司正在對KQ -02和KQ-03進行篩選，以確定先導化合物。此外，康橋生物還對KQ-04的工藝開發進行了優化，提高了生產效率和穩定性，爲未來的大規模生產和成本控制奠定了基礎。
爲了支持公司的快速發展和技術創新，康橋生物正在進行下一輪融資，用於推動產品線進入臨牀，迭代技術平臺。新資金的注入將使公司能夠進一步擴展研發領域，帶來更具突破性的新藥，爲患者提供更多治療選擇。
*封面圖片來源：123rf
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