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急性腎損傷基礎研究進展

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)

> SCr48h內上升≥ 0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)

> 或SCr7天內升至≥1.5倍基線值

> 或連續6h尿量<0.5mL(kg·h)

——《KDIGO急性腎損傷臨牀實踐指南》(2012)

危險因素

易感因素：老年人，糖尿病，慢性腎臟疾病，脫水或血容量丟失，慢性病（心、肺、肝），女性，惡性腫瘤，貧血。

暴露因素：膿毒症，休克，燒傷，創傷，心臟手術，重要非心臟手術，腎毒性藥物，放射性造影劑。

病因與分類

腎性AKI

> 腎小管損傷：腎缺血、腎中毒（內源性肌紅蛋白、血紅蛋白及腫瘤溶解綜合徵、造影劑等外源性藥物)

> 腎小球損傷：急性腎小球腎炎、血管炎、惡性高血壓、血栓性微血管病

> 腎間質損傷：感染（細菌或病毒）、藥物（抗生素、非甾體抗炎藥）

> 腎血管損傷：腎動脈/靜脈血栓形成、血管炎（結節性多動脈炎）、動脈粥樣硬化

腎前性AKI

> 真性容量耗竭：出血、攝入水減少、胃腸道丟失(嘔吐，腹瀉)、腎臟丟失（利尿過度）、皮膚或呼吸道丟失、第三空間丟失（胰腺炎，腹膜炎，燒傷）

> 心肺功能障礙：充血性心力衰竭、心包填塞

> 腎內血流動力學變化：藥物(NSAID，RAS阻滯劑，CNIs)、高鈣血癥

腎後性AKI

> 腎內梗阻：腎結石

> 腎外梗阻：良性前列腺肥大、輸尿管結石、前列腺癌、膀胱癌、直腸癌或宮頸癌症、急性神經源性膀胱、尿道狹窄或凝血、腹膜後纖維化、腎乳頭狀壞死

發病機制

> 血流動力學異常

> 腎小管損傷

> 腎小球濾過膜損傷

> 炎症反應

血流動力學異常

AKI的發生過程中，血流動力學的變化，主要表現爲腎灌注壓的下降，血流量的減少，腎血管的收縮等一系列變化。到現在爲止，我們仍然認爲神經內分泌的機制影響至關重要，都可以導致血流動力學的異常。實際上除了神經內分泌系統的變化外，血管其他細胞的損傷也起到了一定的作用。

機制 1

腎小管損傷

腎小管上皮細胞代謝改變

> 脂質代謝：脂肪酸儲備增加；磷脂酰膽鹼合成增加；花生四烯酸代謝增加；鞘磷脂水解增加；甘油三酯合成增加，降解減少

> 蛋白質代謝：多元醇代謝增加；色氨酸代謝增加；精氨酸水解增加；多胺代謝增加；支鏈氨基酸分解減少；谷氨醯胺分解增加

> 糖代謝：糖原異生；糖酵解增加

腎小管上皮細胞死亡

自噬

> 形態學改變：自噬體和自噬溶酶體形成

> 生化特點：微自噬由溶酶體直接吞噬細胞漿內物質形成；分子伴侶介導的自噬識別特定的蛋白質並在溶酶體中降解；大自噬是自噬體和溶酶體的融合

> 調節因子：RIP1、RIP3、PI3K、p53、ATG等

凋亡

> 形態學改變：質膜空泡化，細胞變圓；細胞和細胞核體積減小；DNA切割；核碎裂、染色單體凝聚；凋亡小體形成

> 生化特點：線粒體通路、死亡受體通路和內質網通路激活

> 調節因子：Caspases，Bcl-2家族蛋白，TNF-α，Fas，p53等

程序性壞死

> 形態學改變：細胞膜通透性增加，細胞腫脹；細胞器變形或腫脹；質膜破裂；染色質濃縮

> 生化特點：RIP3-MLKL通路、PKC-MAPK-AP-1通路和ROS調節通路激活，ATP水平下降

> 調節因子：PIPK3，ATG5，ATG7，Caspase-8，Beclin-1

焦亡

> 形態學改變：細胞膨大，形成多個泡狀突起；焦亡小體形成；細胞膜破裂，內容物流出

> 生化特點：炎症小體形成；gasdermin激活；大量促炎因子釋放

> 調節因子：Caspase-1/11、IL-18等

銅死亡

> 形態學改變：線粒體體積減小，線粒體嵴減少；雙分子膜結構密度增加

> 生化特點：過量銅積累，鐵硫輔因子破壞；活性氧增加；線粒體介導的細胞死亡

> 調節因子：脂質化DLAT、PDHA1，PDHB，SLC25A3，FDX1，LIAS，HSP70

鐵死亡

> 形態學改變：線粒體縮小和線粒體膜密度增加，線粒體嵴減少或消失

> 生化特點：GPX4活性降低；鐵過載；谷胱甘肽耗竭；ROS積累

> 調節因子：GPX4、SLC7A11、Nrf2、p53、ACSL4，FSP1等

腎小管上皮細胞再生

表達波形纖維蛋白的去分化上皮細胞出現；胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、肝細胞生長因子(HGF)和α-黑素細胞刺激素(a-MSH)等生長因子表達增加，促進細胞增殖；細胞表達分化因子並進行再分化。

機制 2

腎小球濾過膜損傷

血管內皮細胞表型改變：①受體活化；②激酶及磷脂酶等內源性信號分子活化；③轉錄因子活化及核轉移；④DNA表觀遺傳學修飾；⑤IncRNAs轉錄後調控；⑥microRNAs轉錄後調控；⑦蛋白質翻譯後修飾；⑧蛋白質分揀及定向轉運。

機制 3

炎症反應

血管內皮細胞：

> 正常狀態：防止血液凝固、控制血液流動、抑制炎症

> 急性炎症期：快速募集白細胞、捕獲紅細胞，加重腎缺血和腎小管損傷

> 慢性炎症期：合成並表達趨化因子和粘附分子，加重纖維化

巨噬細胞在損傷的早期階段可以促進炎症的發生，尤其是m1型巨噬細胞的增加，促進組織細胞的損傷。但是到了晚期，又以m2型的修復型巨噬細胞表現爲主，參與損傷後的修復。

樹突狀細胞在腎缺血再灌注損傷、膿毒症AKI等中，也可以促進炎症的發生，從而促進AKI的損傷。

除了固有免疫之外，很多獲得性免疫細胞在AKI發生過程中也起到了非常重要的作用，比如T細胞、B細胞，也有各種各樣的相關作用，促進炎症的產生。相應來講，對於免疫細胞通常早期都是促炎的作用，到了晚期，參與修復的機制相對就會增多。

機制 4

分子標誌物與診斷

通過對機制的研究，我們發現在AKI發生過程中，有很多相關的標誌分子，可以用於臨牀的診斷。目前根據功能不同，又可以把它分爲Stress marker、Damage marker、Functional marker，這些標誌物來源於血漿或者尿液裡面。

除了對於部位，對於相關病因、機制也有一定的指示作用。

通過對標誌物的研究，目前很多研究推薦，把標誌物放在臨牀診斷裡，可以增加AKI的診斷與分型，對於我們以後的精準治療有進一步的指示作用。

參考文獻

[1] Fu Y, et al. Pharmacol Ther. 2022 Sep:237: 108240.

[2] Yoon SY, et al. Medicina (Kaunas). 2022 Feb 23；58(3)：340.

[3] Rodrigues EC, et al. Nephrology (Carlton).2023 Feb;28(2):83-96.

專家簡介

急性腎損傷基礎研究進展

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