混在一起苗苗苗？「疫苗更新戰」的病毒太快我太慢
全球疫情持續升溫，在這場和病毒的競速中，疫苗的解方爲何？圖爲印度藝術家在街上畫的一幅有關疫苗的壁畫。 圖／法新社
「疫苗更新」和「疫苗混打」雙管齊下，能否跟上病毒變種的速度？
全球疫情出現回升狀況，《路透社》統計因爲新冠肺炎死亡的人數在4月6日正式突破300萬大關。關鍵在於，相關死亡人數過去花了一年多的時間才達到200多萬，但邁入2021年才三個多月，就已經有100萬人死亡。截至目前爲止，全球確診人數已經突破1.3億人，死亡人數持續攀升，其中又以美國、巴西和印度的狀況最爲嚴峻。尤其，深陷變種病毒影響的巴西更面臨醫療資源崩潰的危險。於是，外界開始討論現有的疫苗是否有能力對付變種病毒？是否又有必要更新疫苗？
而在4月12日，中國疾管中心主任高福在「中國疫苗大會」上也坦承，中國國內現有疫苗的保護效果與效率過低，並且正考慮以「混用多種疫苗」的方式，以求能多管齊下、截長補短。由此延伸的另一個問題也在於：所以除了更新疫苗，混打疫苗是否也可行？
新冠病毒變異株如雨後春筍冒出，相關證據也指出每個變異株都各顯神通，造成流病防治上的不可控制因素。應對各有千秋的變異株，不論是已經通過緊急授權使用，還是仍在開發中的藥廠們，無不摩拳擦掌盤算如何設計新的疫苗來防堵疫情持續擴散。
目前，綜觀常聽到的變異株包括：巴西的P.1、英國的B.1.1.7、南非的B.1.351，以及最近在美國本土發現的各式變異株，這些變異株都必須透過進階的遺傳物質定序方法才能判定。雖然拜登政府提撥經費加速進行，但以實際檢驗量來看，被發現的變異株恐怕只是冰山一角，只能說變異株的蔓延狀況應該遠超出預期。
巴西深受變種病毒影響，圖爲聖保羅州當地一家臨時建成的醫院。 圖／法新社
另外的研究指出，多種變異株不約而同地演化出類似的突變。以美國爲例，至少有7種獨立變異株的突變都在同一種低調的棘蛋白（Spike protein）上。
變異株背後延伸出的擔憂在於其傳播力、致病力、以及對抗現有疫苗的能力。對此，研究人員仍在追蹤變異株是否會減損目前流通疫苗的效力，而現有數據指出Pfizer／BioNTech、Moderna、Novavax對英國的B.1.1.7仍有效，但對巴西和南非的兩株變異株就沒有同等的保護力。因此，已經有藥廠計劃更新現有的配方，以應對閃避能力高超的變異株。更有一派流行病學者支持新冠病毒疫苗應以週期性的方式更新，就如同流感疫苗。
如今，看似最有效防堵變異株的方式是加速大範圍施打現有疫苗，尤其美國在孕婦和哺乳婦女的臨牀試驗成果上令人振奮，且輝瑞藥廠對12至15歲孩童進行的臨牀試驗已經得到不錯的初期成果，針對6個月大至11歲的試驗也在籌備中，這一切都有望能擴大施打族羣，減緩病毒的擴散和重症的案例。
未雨綢繆的疫苗版本更新如今箭在弦上，以下將和大家分享究竟何謂「疫苗更新」，由此延伸出來、環環相扣的問題，包括其必要性、更新方式、後續影響等，又有何解？而目前研擬的「疫苗混打」方式又是否可行？
究竟何謂「疫苗更新」和「疫苗混打」，由此延伸出來、環環相扣的問題又有何解？ 圖／法新社
▌ 爲何有必要「更新」疫苗？
全世界的實驗室都不約而同地投入研究變異株對疫苗的影響，但由於變異株和市面上的疫苗各有特色，無法從一而論。譬如南非境內取代了武漢母株，成爲主流的B.1.351變異株，就有部分研究指出它有減弱Pfizer／BioNTech和Moderna疫苗產生抗體的能力，但也還沒有數據指出這對於疫苗對人的整體保護有影響。畢竟抗體只是一個指標，疫苗帶來其他的免疫系統強化作用也是不可忽視的。
而在2021一月底時Novavax的臨牀試驗開箱，發現原先針對武漢母株的疫苗對於英國的B.1.1.7有85%的保護效果，然而面對南非的B.1.351，Novavax的疫苗保護效果卻僅剩不到50%。這些數據讓研究人員十分憂心，因爲這個大型臨牀試驗確實指出南非的B.1.351變異株，確實能弱化疫苗的保護效果。
從這些結果來看，疫苗更新是勢在必行，只是頻率和時間點的問題。
▌ 何時纔是疫苗更新的最佳時間？
研究人員正開始碰觸變異株的相關議題，也試圖摸索出是何種外力造成病毒演化並加速傳播。疫苗更新的迫切性是公認的，但我們也需要更多訊息才能做出適當的「更新」。至於疫苗更新，又是怎麼一回事呢？
圖爲從一位美國新冠肺炎患者身上分離出來，透過顯微鏡上呈現的病毒SARS-CoV-2（一種導致Covid-19的病毒）。 圖／法新社
圖爲印度當地一位居民接受檢測。 圖／路透社
這邊就以市面上有常態更新的流感疫苗來說明：季節性流感主要由Ａ型和Ｂ型流感病毒造成，如同新冠病毒，流感病毒作爲RNA病毒極易產生變異，所以每年流行的病毒株幾乎都沒有重複。因爲這樣的特性，WHO認爲每年都該讓民衆接種一次季節性流感疫苗。
WHO通常在每年二、三月讓流感監控小組召開專家會議，根據前一年的流行資料以及各地蒐集的病毒株，推測北半球下一季的頭號黑名單，進而決定向法規單位（例如各地的FDA）及廠商建議當年的疫苗病毒株。廠商在取得病毒株訊息後，經過一串作業流程，即可在該年度第二季末到第三季附近，向法規單位提出變更病毒株的許可證申請，通過審查後方能領證上市，並在秋季展開新一代的流感疫苗施打。
當然也不是說單靠田野數據就能左右新疫苗的方向，這還是需要透過水貂和人類的抗體試驗數據來了解，例如前一季的疫苗是否無法遏阻新流行的流感病毒株；另外一個考量則是新流行的流感病毒是否會造成大範圍的傳播。若以上兩個答案皆爲是，代表更新疫苗勢在必行。
即使南非已經淪陷在B.1.351變異株的魔掌下，我們尚未掌握足夠資訊去確認它已經大範圍散佈在世界各地；至於所有現行疫苗對於B.1.351的保護力是否皆崩盤，在更進一步的瞭解前，我們不該冒進投入更多資源。就如同澳洲墨爾本大學的Kanta Subbarao博士表示：
「我們無法追逐每一個新出現的變異株。」
「我們無法追逐每一個新出現的變異株。」目前，外界尚未掌握足夠訊息確認病毒已經大範圍散播到世界各地，再有更進一步的資訊前，不該貿然投入更多資源。 圖／歐新社
▌如何更新疫苗？
目前幾支疫苗都是讓人體自行生成新冠病毒的一種棘蛋白，給免疫系統考前衝刺，提早學習辨認新冠病毒，進而產生對應的抗體去阻斷病毒入侵。變異株壞就壞在它的棘蛋白產生突變，可能導致抗體無法辨識。
所以若要更新疫苗，目標似乎就是改變疫苗配方，讓接種者產生能認出變異株棘蛋白的抗體。但如同前面所說，抗體只是有效疫苗的一面，目前還無從確認改變疫苗配方的同時，是否也會改變其他能有效對抗新冠病毒的免疫反應。
有別於流感疫苗至少8年的試誤和常規化，新冠疫苗的研究纔剛展開，確實需要多點佐證再判斷。新冠疫苗的先行者Moderna藥廠剛開始測試針對B.1.351變異株的疫苗，Pfizer／BioNTech也正在安排對B.1.351變異株的疫苗臨牀試驗。
另一個方式就是新舊配方摻在一起做成撒尿牛丸，只是對於新冠病毒仍欠缺數據去證明這是個有效的做法。
所以若要更新疫苗，目標似乎就是改變疫苗配方，讓接種者產生能認出變異株棘蛋白的抗體。但如同前面所說，抗體只是有效疫苗的一面，還無從確認改變疫苗配方的同時是否也會改變其他免疫反應。 圖／法新社
▌疫苗更新後，如何進行臨牀試驗和審覈？
第一代的疫苗臨牀試驗所費不貲，在第一代疫苗逐漸推廣到世界各地的現況，若要讓次世代疫苗從零開始，恐怕不僅不實際，也難以達到即時更新的目的。
流感疫苗的每次更新並不需要從頭來過，但對於還不滿一歲的新冠疫苗，法規單位確實有理由說：這是全新的疫苗，保險起見我們還是要跑幾個臨牀試驗。
基本上，這些試驗的規模和長度會根據研究人員是否能找到疫苗保護力的關聯性而定，例如藉由血液裡的抗體與疫苗效力是否產生正相關性來做判斷。一旦產生連結，研究人員就不需要等到受試者感染病毒才知道疫苗的功效，只要監測受試者生成的抗體就能推測結果，大幅節省各種成本。
當然目前並沒有絕對的保證，但起碼透過試驗，研究人員能證實更新版本的疫苗能產生與第一版疫苗相當程度的抗體。譬如Moderna推行中的新版疫苗目標就是透過數百人的臨牀數據來評估其功效，而從疫苗生產到將臨牀數據送交FDA審覈，預計用五個月的時間就能達成。
流感疫苗的每次更新並不需要從頭來過，但對於還不滿一歲的新冠疫苗，保險起見還是需要再進行臨牀試驗。圖爲印度當地一家實驗室。 圖／美聯社
若實驗結果證實血液裡的抗體和疫苗效力產生連結，則研究人員就不需要等到受試者感染病毒才知道疫苗的功效，只要監測受試者生成的抗體就能推測結果，大幅節省各種成本。圖爲泰國僧侶接種疫苗。 圖／歐新社
▌疫苗更新後，是否會衝擊已接種者？
對於已經接種第一代疫苗的民衆，再接種第二代會產生什麼樣的免疫反應呢？從免疫學家對流感疫苗的經驗來看，針對新的變異株的次代疫苗通常會強化對前一代變異株的免疫反應，意思是新疫苗很有可能沒辦法達到教召免疫系統去專一對抗新變異株的能力。
那即使今天我們使用的是不同於過往流感疫苗製作方式的RNA疫苗，也一樣沒辦法跳脫這個迴圈嗎？美國賓州大學Drew Weissman博士表示，目前有些證據顯示RNA疫苗可能可以另闢蹊徑。具體機制仍不清楚，但有些RNA疫苗能誘發複雜的免疫反應，生成其他種類的疫苗無法做出的抗體，暗示了新版的RNA疫苗有機會針對變異株的突變位點，產生我們需要的免疫反應。
如同前面所說，相對於支持疫苗更新計劃的研究人員，也有一派認爲不必靠新版疫苗，單靠現行疫苗的週期性施打來激活暫時沉睡的免疫系統，就足以保護民衆免於變異株帶來的重大生命威脅。而這一切也還需要持續追蹤才得以撥雲見日。
圖爲巴西一位患上新冠肺炎的工程師在接受治療期間，透過隔離與安全措施親吻自己的妻子。 圖／路透社
▌至今，藥廠們都投入疫苗更新了嗎？
撇除前面提到通過緊急授權使用的幾家大廠，其他仍在稍早階段的公司也考慮其他方式來強調自家疫苗的特殊性。譬如Gritstone公司選擇同時標定棘蛋白以外的數個病毒蛋白，除非病毒同時產生多種突變，不然仍會被他們多管齊下的疫苗套牢，進而保護接種者。而部分公司如GSK則希望從前一次失敗學到經驗，使用新的佐劑來加強疫苗功效。
而過去一年的付出也開始見效，以現有的平臺去更新疫苗相對容易，譬如RNA疫苗的版本更新，從設計到生產出能進入臨牀試驗的疫苗，預估能在六週內完成。但這只是疫苗更新的第一步。除了重新量產需要投入的資源，還有決策高層如何評估置換現行版本的時間點，都會需要跨國協商，才能將疫情控制在最小範圍。
除了疫苗端，我們對於病毒的瞭解越多，越能幫助我們設計疫苗來對抗未來只會層出不窮的變異株。最近的研究顯示，感染南非B.1.351變異株的病患能產生對抗巴西變異株P.1的抗體，相較之下，感染英國B.1.1.7變異株的患者體內抗體卻無法對抗南非變異株和早期的武漢母株。
雖然目的不在疫苗更新，目前因應AZ在歐洲出現的血栓問題，牛津疫苗小組（Oxford Vaccine Group）已經招募上千志願者接受疫苗混打的臨牀試驗，德法官方甚至不打算等到試驗結果出爐，已經提供60歲以下、已接種第一劑AZ疫苗的人民日後轉成BioNTech／Pfizer或Moderna的RNA疫苗。美國最近也傳出施打嬌生疫苗的民衆出現血栓，目前全面暫停施打展開調查之餘，美國境內也關注起疫苗混打的議題。
圖爲4月10日的「2021中國疫苗與健康大會」上，中國疾病預防控制中心主任高福，發表了一系列針對中國當前COVID-19疫苗的概況說明。 圖／Chinatopix via 美聯社
圖／新華社
但疫苗混打是否安全，是否有效呢？
就疫苗混打的安全性而言，科學家們的顧慮不大，目前爲止的臨牀試驗確實也還沒出現問題。過去爲了補強初代愛滋病和瘧疾疫苗效力上的不足，後續追加施打了不同設計方針的疫苗，都發現能提高免疫反應。最近中國的科興疫苗不只在境外出現許多疫苗無效的回報，中國疾管中心也坦承中國國內現有疫苗效力過低。因此，在端出疫苗混打的主意前，中國也提出動物實驗數據，說明疫苗混打仍舊可以讓小鼠產生對抗新冠病毒的免疫反應。但就算能樂觀以待，目前我們仍欠缺臨牀數據，去證實新冠疫苗也能如法炮製成功的愛滋病和瘧疾疫苗混打策略。
目前，該如何合併不同領域的經驗讓地球人早日擺脫新冠病毒的威脅，考驗的不只是各地的研究學者、藥廠、醫療院所，還有各地政府，是否能去對抗共同的敵人。也希望這期間開創的新平臺能延續到未來，一同面對新興疫病和相關的全球議題。從新冠疫苗出現的那一天起，我們見到那道光，而疫苗更新還有牽扯到個人隱私的疫苗護照議題，將會是下一個試煉，就讓我們拭目以待吧。
如何合併不同領域的經驗讓地球人早日擺脫新冠病毒的威脅，考驗的不只是各地的研究學者、藥廠、醫療院所，還有各地政府，是否能去對抗共同的敵人。尤其，疫苗更新還牽扯到個人隱私的疫苗護照議題，這也將成爲全球的下一個試煉。 圖／美聯社