【Gut Microbes】溫州醫科大學附屬第一醫院陳鋼團隊揭示腸道益生菌-糞腸球菌增敏肝癌靶向治療新機制

2024年10月1日，溫州醫科大學附屬第一醫院陳鋼團隊在期刊《Gut Microbes》上發表了題爲“Synergistic activity of Enterococcus Faecium-induced ferroptosis via expansion of IFN-γ+CD8+ T cell population in advanced HCC treated with sorafenib”的研究論文。本研究發現，腸道菌羣中的糞腸球菌（Enterococcus-faecium）能激活體內T細胞免疫增強索拉非尼對晚期肝癌患者的療效。具體來說，我們通過對接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者腸道菌羣檢測發現，在索拉非尼單藥治療有效的患者腸道中，糞腸球菌（Efm）存在富集現象。進一步的動物實驗驗證Efm能有效提高索拉非尼對肝癌生長的抑制作用。此外，對實驗小鼠免疫微環境的檢測發現，經過Efm聯合索拉非尼治療的小鼠腫瘤微環境中的白介素-12（IL-12）和干擾素-γ（IFN-γ）表達及IFN-γ+CD8+ T細胞比例明顯升高。此外，體外實驗發現Efm分泌的胞外多糖可以促進小鼠脾臟原代免疫細胞中IFN-γ+CD8+ T細胞比例的升高。研究人員還觀察到在Efm聯合索拉非尼治療的肝癌腫瘤細胞發生了更爲明顯的鐵死亡。進一步的探索發現，IFN-γ+CD8+ T細胞分泌的IFN-γ通過JAK-STAT1通路促進STAT1磷酸化，後者通過與鐵死亡關鍵因子SLC7A11轉錄啓動因子結合，從而負向調控SLC7A11轉錄表達，進而促進肝癌細胞鐵死亡。綜上所述，腸道菌羣中的糞腸球菌（Efm）可調控腫瘤微環境中的IFN-γ+CD8+ T細胞分泌IFN-γ協同索拉非尼誘導肝癌細胞鐵死亡，從而增強索拉非尼對肝癌的治療效果。

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2410474

知識背景

01

肝癌是我國第四大常見惡性腫瘤。由於肝癌起病隱匿，大多數患者在確診時就已經是肝癌晚期，而索拉非尼靶向治療是晚期肝細胞肝癌常用的標準化治療方案之一，但我國肝癌患者中出現了索拉非尼的高耐藥率。因此，探索並研發能用於提高肝癌對索拉非尼敏感性的藥物或者輔助製劑，增強肝癌患者對索拉非尼的敏感性，改善中晚期肝癌患者的預後顯得尤爲重要。

腸道菌羣已經被廣泛認爲是調節機體健康的重要因素，它能夠影響機體代謝，內分泌及免疫系統。越來越多的研究顯示某些特定的腸道菌羣能夠提高抗腫瘤藥物的療效。腸道菌羣在索拉非尼治療晚期肝癌中的作用尚未有過報道，因此，本研究團隊利用臨牀樣本分析接受索拉非尼治療的肝癌患者的腸道菌羣特徵，篩選與索拉非尼治療效果相關的腸道菌羣，並且還進一步實驗證實了Efm在增強索拉非尼對肝癌治療效果中的重要作用，並初步闡述了Efm通過調控CD8 T細胞分泌IFN-γ進而協同索拉非尼誘導肝癌細胞鐵死亡的具體機制。

Efm調控IFN-γ+CD8+ T細胞分泌IFN-γ通過JAK-STAT1通路抑制SLC7A11表達促進肝癌鐵死亡

02

爲了探究索拉非尼對肝癌的療效是否與腸道菌羣相關，研究人員分析了20例接受索拉非尼治療的晚期肝癌患者的腸道菌羣特徵，結果發現多種益生菌在治療有效的患者腸道中富集。進一步動物實驗篩選發現，糞腸球菌（Efm）在增強索拉非尼對肝癌療效中起着重要作用。

爲了探究Efm是如何增強索拉非尼對肝癌的療效，研究人員對接受Efm聯合索拉非尼治療的實驗小鼠肝癌腫瘤微環境的細胞因子和免疫細胞進行檢測，發現IL-12和IFN-γ表達及T細胞比例均顯著升高（p<0.001），利用T細胞缺陷的裸鼠和T細胞免疫正常C57小鼠證實了Efm通過T細胞免疫增強索拉非尼的療效。

圖1：Efm通過T細胞免疫增強索拉非尼治療肝癌的療效

爲了明確Efm作用的具體T細胞亞羣，研究人員利用流式細胞術分析發現，IFN-γ+CD8+ T細胞比例明顯升高（p<0.01），進一步利用CD8及IFN-γ體內抗體，證實了IFN-γ+CD8+ T細胞是增強索拉非尼療效的關鍵細胞。

爲了探究Efm是如何影響IFN-γ+CD8+ T細胞增強索拉非尼療效，研究人員將Efm培養液上清與小鼠原代脾臟免疫細胞共培養髮現，Efm的培養液上清也能夠增加IFN-γ+CD8+ T細胞比例，進一步探究發現Efm分泌的胞外多糖是促進IFN-γ+CD8+ T細胞比例增加的關鍵因子。

研究人員對接受Efm聯合索拉非尼治療的實驗小鼠肝癌進行鐵死亡相關指標的檢測發現，接受Efm聯合索拉非尼治療，腫瘤組織中的遊離鐵離子和ROS明顯增多（p<0.01），還原性谷胱甘肽和氧化性谷胱甘肽的比值（GSH/GSSG）顯著下降（p<0.001），線粒體嵴消失更爲明顯。利用細胞實驗及生物信息學分析發現IFN-γ通過JAK-STAT1通路促進STAT1磷酸化，後者通過與鐵死亡關鍵因子SLC7A11轉錄啓動因子結合，從而負向調控SLC7A11的轉錄表達，進而促進肝癌細胞鐵死亡。

這些發現表明，腸道菌羣中的糞腸球菌（Efm）通過調控IFN-γ+CD8+ T細胞分泌IFN-γ 協同索拉非尼促進肝癌鐵死亡。

圖2：Efm分泌胞外多糖調控IFN-γ+CD8+ T細胞促進索拉非尼誘導的肝癌鐵死亡的示意圖

研究小結

03

本研究提供了強有力的證據，證實了腸道菌羣中的糞腸球菌（Efm）與索拉非尼對肝癌療效相關。研究人員揭示了Efm分泌的胞外多糖促進IFN-γ+CD8+ T細胞分泌IFN-γ協同索拉非尼誘導肝癌細胞鐵死亡的具體分子機制，這些發現爲改善肝癌患者腸道菌羣，提升其對索拉非尼治療敏感性提供了理論基礎和實驗數據，同時也爲晚期肝癌患者的綜合治療及個體化診療策略提供了新思路。

參考資料：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2410474

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