國際頭痛大會2023關鍵詞：偏頭痛的實踐推薦與性別差異
*僅供醫學專業人士閱讀參考
劉愷鳴、肖哲曼教授解讀IHC2023
國際頭痛大會（IHC）是由國際頭痛學會（IHS）組織舉辦的全球範圍內的學術大會，每兩年舉行一次。2023年國際頭痛大會（IHC2023）於9月17日在韓國首爾落下帷幕，是4年來首次在線下舉辦的IHC大會，也是20年來首次在亞洲舉行的IHC大會。來自世界各國的122位頭痛專家報告了前沿進展和臨牀實踐經驗，是頭痛領域難得的學術盛宴。靈北醫學部特邀來自浙江大學醫學院附屬第二醫院的劉愷鳴教授和武漢大學人民醫院的肖哲曼教授一起解讀大會精彩報告。
圖 IHS主會場講座照片
IHS偏頭痛治療的實踐推薦：即將問世
近年來，以降鈣素基因相關肽（CGRP）通路爲靶點開發的創新藥物爲頭痛領域帶來了新的治療選擇，但經濟不夠發達、藥物可及性不佳的地區，只能利用現有的手段減輕患者的病痛。爲此，IHS成立工作組，預計在年底發佈《IHS 偏頭痛治療的實踐推薦》，以指導全球範圍內的偏頭痛治療。在IHC2023上，IHS主席Cristina Tassorelli教授介紹了實踐推薦的目標與籌備情況，希望通過傳播簡易的內容促進疾病教育並影響政策制定。來自意大利的Francesca Puledda教授分享了實踐推薦的方法學與關鍵問題。該實踐推薦涵蓋了偏頭痛急性治療和預防性治療各16個常見問題，根據各地區的醫療資源給出最優版（Optimal）和基礎版（Essential）兩種推薦（表1），將成爲全球範圍內的偏頭痛管理規範性文件。
表1. IHS實踐推薦-預防性治療內容示例：
Q5 如果一種抗CGRP單克隆抗體無效，轉換爲另一種單克隆抗體是否能獲益？
最優版建議
基礎版建議
如果一種抗CGRP單克隆抗體無效，我們建議在沒有其他可用的偏頭痛預防性藥物的患者中，轉換爲另一種抗CGRP單克隆抗體。
不適用。
Q11 對於慢性偏頭痛患者，建議使用哪種預防性藥物？
最優版建議
基礎版建議
對於慢性偏頭痛患者，我們建議使用阿託吉泮、依瑞奈尤單抗、艾普奈珠單抗、瑞瑪奈珠單抗、加卡奈珠單抗、A 型肉毒毒素或託吡酯。如果沒有慢性偏頭痛治療有效的藥物，也可考慮使用發作性偏頭痛治療有效的藥物。
我們建議使用託吡酯、阿米替林、β受體阻滯劑、丙戊酸鈉，這些藥物在預防發作性偏頭痛中已被證明有效。基於Q9提供的建議，可能需要聯合使用兩種藥物。
劉愷鳴教授
“實踐推薦”與“指南”是有一定區別的。指南的制定需要遵循嚴格的循證醫學證據和推薦等級；而實踐推薦會結合循證醫學與真實世界，更注重於臨牀實踐的應用。IHS實踐推薦的發佈也將會帶動中國偏頭痛領域的發展，但是也需要注意國內外偏頭痛現狀的差異，包括種族、先兆患者比例、藥物可及性、藥物過度使用情況等。因此我們在借鑑國際實踐推薦的基礎上也需要結合中國國情開展臨牀實踐。
實踐推薦可以解決指南沒有覆蓋到的一些領域：比如特殊人羣的管理。例如急性治療的Q12——孕婦和哺乳期的急性治療，目前臨牀上非常棘手。在妊娠期，雖然女性在懷孕三個月以後，偏頭痛發作次數會由於孕激素的上升而減少，但在妊娠期前三個月的發作概率相對較高，這正是胎兒發育的關鍵時期，任何藥物都存在潛在的安全性問題，尤其曲坦類藥物因收縮血管機制而使用受限，因此非常需要實踐推薦的指導。在哺乳期，孕激素急劇下降，加之勞累，女性患者偏頭痛高發，甚至很多女性偏頭痛患者的第一次偏頭痛發作是在哺乳期發生的。藥物可能會通過乳汁進入到嬰兒體內，存在安全性風險，目前推薦哺乳期患者使用非藥物治療以及無法進入乳汁的藥物，需要實踐推薦予以明確。
再比如預防性治療Q13——兒童的預防性治療。臨牀上有部分患兒僅使用非藥物治療無法達到滿意的療效，如果不採取合適治療，放任偏頭痛慢性化，將會對患兒產生終身影響。因此，兒童的預防性治療也需要指導。
偏頭痛的性別差異：目前我們瞭解多少？
偏頭痛的性別差異廣受臨牀關注，女性的患病風險比男性高 [1] ，男性終身患病率約10%，女性約22% [2-4] 。IHS特別講座每兩年頒發一次，授予在頭痛研究和治療領域取得傑出成就的IHS成員。今年的特別講座由荷蘭萊頓大學醫學中心的Gisela Terwindt教授主講《我們對頭痛的性別差異瞭解多少》，強調爲什麼女性偏頭痛患者需要特別關注，以及揭示頭痛性別差異的原因。
01
月經期是最常報告的偏頭痛誘因
偏頭痛的發作由內在閾值和外部誘因共同影響。其中內在閾值的性別差異主要體現在女性與男性相比有更多的激素水平波動（比如月經期）；而外部誘因可能也存在性別差異。一項橫斷面研究顯示女性報告偏頭痛的觸發因素比男性更爲頻繁，女性偏頭痛患者最常報告的三個誘因是月經 (78%) 、壓力 (77%) 和強光 (69%) ，而男性患者則爲壓力 (69%) 、強光 (63%) 和睡眠不足 (60%) [5]。
2/3的偏頭痛女性患者會受到月經性偏頭痛困擾。對於患有月經性偏頭痛的女性來說，無先兆偏頭痛發作主要發生在月經期間，這與雌激素、黃體酮和催產素水平的急劇下降有關。短期補充雌激素被認爲是預防月經性偏頭痛的有效方式[6]。目前關於月經期偏頭痛激素的使用普遍形成的共識是：1. 一些短效的雌激素替代治療可以抑制偏頭痛的發作；2. 孕激素的補充可能對防止偏頭痛的發作效果不佳；3. 催產素對於偏頭痛的治療還需要進一步的探索。
此外，Gisela Terwindt教授也指出，在偏頭痛的預防性治療方面，目前尚未看到針對女性性別特異性的治療方法，尤其是針對月經性偏頭痛的治療。雖然口服避孕藥或激素治療通常被用於管理月經性偏頭痛，但缺乏充分的科學證據來支持這些治療方法的有效性。
肖哲曼教授
激素波動對於偏頭痛的影響是非常複雜的，在女性的一生之中有三個偏頭痛發作的高峰期都與激素水平波動相關：月經期、產前/產後、絕經期。這是女性和男性不同的偏頭痛高發時期。性激素的使用目前還存在諸多待解決的問題，比如單藥使用還是聯合用藥？低劑量的持續補充還是其他方式？今後還需要更多的臨牀試驗給與我們答案。此外，我們需要額外關注女性患者的藥物過度使用、偏頭痛慢性化以及心腦血管病風險，雌激素替代治療的使用需要更加慎重。
02
女性患者偏頭痛的管理：症狀更重、曲坦類治療更需關注
與男性相比，女性偏頭痛患者發作的持續時間更長且伴隨症狀也更多。一項丹麥人羣研究顯示，女性無先兆和有先兆偏頭痛的患病率（3個月內）分別爲11%和1.72%，均高於男性（3.59%和1.58%）。其中，無先兆偏頭痛與月經期關聯較大，而有先兆偏頭痛與月經期關聯較小。此外，女性偏頭痛發作頻率更高（1.22倍）、疼痛強度更強、單側搏動性疼痛更多、體力活動後更易加重、伴隨症狀更多，佔偏頭痛疾病整體負擔的79%[7-8]。
除了偏頭痛疾病本身的性別差異，藥物反應也同樣存在性別差異。比如在一項關於曲坦類藥物應答的薈萃分析中（圖1），2小時頭痛完全消失的比例沒有性別差異，但男性頭痛復發的風險（RR 0.64）和不良事件的風險（RR 0.82）比女性更低。藥代動力學數據發現男性不良事件發生率較低的原因可能是因爲藥物暴露量較低。而女性較高的藥物暴露並沒有反映在療效上，頭痛複發率反而更高，這可能是因爲女性激素波動導致頭痛發作持續時間更長[9]。因此，需要給予服用曲坦類藥物的女性患者更多的關注。
圖1 曲坦類藥物療效和藥代動力學的性別差異
肖哲曼教授
曲坦類藥物的性別差異並不體現在藥物療效，而是體現在復發及副作用，因此可能是藥代動力學而非基因差異在藥物性別差異中起作用。對於正在使用曲坦類的女性患者來說，一定要足劑量使用，或使用長效的曲坦類藥物，甚至聯合長效的非甾體抗炎藥來防止頭痛復發，同時也應更加註意女性患者聯合使用5-羥色胺再攝取抑制劑、β受體阻斷劑、口服避孕藥的藥物相互作用。
除了急性用藥，偏頭痛的預防性用藥也需要考慮女性患者的用藥偏好。比如育齡期的女性需要謹慎使用丙戊酸；警惕託吡酯致畸的風險；注意增重副作用影響年輕女性偏頭痛患者的服藥依從性。
關於新型藥物5-羥色胺1F受體激動劑及CGRP通路藥物的性別差異，目前相關研究不多。但現有證據顯示新型偏頭痛治療藥物對月經期偏頭痛和非月經期偏頭痛都有效，因此女性患者也能從這些新型偏頭痛治療藥物中獲益。
03
關注女性患者的血管風險
除了臨牀表現和治療差異，偏頭痛的實驗室指標和影像學指標也存在性別差異。比如女性的脂質代謝異常會比男性更加明顯[10-11]。另外CAMERA-2研究顯示，在女性偏頭痛組，有112/145（77%）出現腦白質高信號（WMH），而女性對照組，只有33/55（60%）出現WMH（OR 2.1, P=0.04）。而在男性中，兩組WMH無明顯差異。WMH的原因目前尚不清楚，白質損害異常與偏頭痛的亞型、發作頻率、偏頭痛是否活動、認知功能無關[12-13]。
對於女性偏頭痛患者，需要特別注意卒中風險的評估。女性、小於50歲、有先兆、吸菸、口服避孕藥等會增加卒中的風險。如果以上幾條全部滿足，那麼卒中風險會增加34倍[14-20]（圖2）。
肖哲曼教授
臨牀上需要儘量要求有先兆的年輕女性患者戒菸，評估使用口服避孕藥的必要性，以減少不利組合產生的疊加效應。。
圖2 偏頭痛患者中風的相對風險
總結
IHS致力於在不同的地區、文化和實踐中推進全球頭痛醫學的發展。下一屆IHC將於2025年9月10-14日在巴西的聖保羅召開，期待與學術盛宴的再次重逢！
專家簡介
劉愷鳴 教授
浙江大學醫學院附屬第二醫院主任醫師、博士研究生導師
浙大附屬婦產科醫院院長助理
中華醫學會神經病學分會頭痛協作組副組長
中國醫師協會神經內科醫師分會疼痛與感覺障礙專委會委員
中國研究型醫院學會頭痛與感覺障礙專業委員會青年副主任委員
先後赴美國哈佛大學醫學院、英國倫敦大學皇家自由醫院學習
國家自然科學基金評審專家
第一/通訊作者TOP期刊（包括單篇IF>10，單篇他引>300高被引論文）SCI論文十餘篇
主持國家自然科學基金、省部級自然基金5項
研發頭痛診療的國家專利1項
專家簡介
肖哲曼 教授
武漢大學人民醫院教授、二級主任醫師、博士生導師，科副主任
中華醫學會神經病學分會頭痛協作組副組長
中國醫師協會神經內科醫師分會疼痛與感覺障礙專委會委員
中國研究型醫院學會神經科學分會常務委員
武漢市醫學會神經病學分會委員兼頭痛學組組長
主要研究方向：發作性疾病（頭痛、癲癇）
以第一/通訊作者在Neurology, JNNP, J neurosci等期刊發表SCI論文30餘篇，主持國自然3項
《中華神經科雜誌》通訊編委，國家自然科學基金評審專家
參考文獻：
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