高血脂有救了！基因療法試驗展開 可望預防心臟病

有生技公司正推動與降血脂有關的基因編輯療法試驗。（示意圖／Shutterstock）

全臺每4名成人就有1人膽固醇超標，伴隨而來的是悄悄升高的心臟病風險。如今，科學界已鎖定相關的致病基因，並透過新療法改寫基因，近期在紐西蘭展開第1b期的人體臨牀試驗，已有一人開始接受治療。這項試驗如若成功，將開啓疾病預防的新時代。

缺血性心臟病是全球第一大死因，WHO指出，1/3可歸因於高膽固醇。高膽固醇人口龐大，以臺灣爲例，據國健署調查，我國18歲以上者26%具有高血脂，潛在的動脈硬化心血管疾病風險及醫療照顧隱憂不容小覷。

10年前，美國哈佛醫學院前教授謝卡爾.凱瑟雷森（Sekar Kathiresan）的哥哥森提爾（Senthil）心臟病發倒下，年僅42歲的他住院10天就逝世。凱瑟雷森曾提到，哥哥的膽固醇相關指數稍高，但血壓正常、體態正常、沒糖尿病且不吸菸，但他的確有明顯的家族史—爸爸、媽媽、奶奶都有早發性心臟病。

凱瑟雷森發願投身心臟病的遺傳及預防研究。他認爲，改寫致病基因藍圖，有望避免這類悲劇再發生。在學術領域上有突破性發現後，他與友人共同在美國麻州創辦生技公司Verve Therapeutics、出任執行長，目前正推動與降血脂有關的基因編輯療法試驗，受到矚目。

●改寫致病基因藍圖

在人體裡，血中的低密度膽固醇（LDL-C）易累積在動脈血管壁上，嚴重時可致心肌梗塞或缺血性腦中風等重症，有家族史的人風險更甚。

釀禍的遺傳因子是誰？根據Verve解釋，在家族性高膽固醇血癥患者體內，低密度脂蛋白受體（LDLR）因爲基因突變下調它的表達量，因此造成血中有極高濃度的低密度脂蛋白膽固醇。若讓肝臟的關鍵致病基因「PCSK9」失去活性，就能增加低密度脂蛋白受體的表達量，進而降低血中膽固醇及心血管疾病風險。

有鑑於此，研究團隊設計了一套療法。簡單來說，他們將改良版的「基因剪刀」以脂質奈米顆粒包裹起來，接着靜脈注射進患者體內。這藥物進到肝臟細胞後，能將致病基因「PCSK9」上頭一處的鹼基A替換成鹼基G，干擾其蛋白產製，以降低血中膽固醇濃度。過去研究人員針對猴子進行的實驗顯示，治療兩週後能降低60%的低密度脂蛋白膽固醇，療效在半年後依然能維持。

●「基因剪刀」是什麼？凱瑟雷森所採用的「改良版」有何不同？

「基因剪刀」指的是CRISPR/Cas，可稱近10年科學界最熱門探究及應用的基因編輯工具，這項工具效法細菌體的免疫系統—當病毒入侵細菌體時，細菌體的免疫系統會捕捉一段病毒的去氧核糖核酸（DNA），存放進自己基因序列中、名爲CRISPR的位置點，接着產製一段有助於辨識病毒DNA的蛋白分子Cas，它猶如剪刀，日後一旦辨識出同樣病毒再次入侵，就可將不速之客的DNA剪碎，讓它再無法複製。因此，科學家只要設計出一段能辨識目標基因的Cas剪刀，就可期待快速找到並且破壞目標基因。

陽明交通大學藥理所兼任助理教授周士傑表示，傳統的「基因剪刀」CRISPR/Cas9 會切斷目標基因的雙股螺旋，凱瑟雷森等人這回採用、最初在2016年由哈佛大學實驗室開發的單鹼基編輯技術是很聰明的方式--它不需要切斷雙股、只需要切一股，就能置換鹼基形成想要的序列，更加精準、更具效率。

臺北榮總醫學研究部部主任邱士華說，以往應用「基因剪刀」CRISPR/Cas 的醫學研究主要探究罕病及癌症，涉及的患者人口相對少，而凱瑟雷森等人這回首次挑戰大衆常見的新陳代謝疾病，影響範圍更廣。同時，他們運用奈米技術包裹這些遺傳指令送進人體，相較於以病毒當作運送載體，脂質奈米顆粒能一次打包更多成分，更有效將之送進目標細胞發揮作用，因此這整套療程設計相當具有突破性。

●療效有望於2023年揭曉

如今，這項試驗進一步拓展至人體。今年7月12日，Verve公司表示，第1b期人體臨牀試驗預計在紐西蘭招募44名有家族性高膽固醇血癥的成年患者，來測試用藥安全性及耐受性，目前已有第一位病人接受了這項療法。初步試驗數據預計於明年發表。

周士傑說，現況下，膽固醇過高的患者經常使用藥物來控制血脂，不過藥物都需規律服用纔有效，此外，廣泛被處方的史他汀類藥物有可能讓部分患者出現肌肉痠痛、糖尿病或肝指數升高等副作用，抑制致病基因的單株抗體藥物則是要價高昂。相較下，新興的基因編輯療法可以說是一勞永逸的方案。

●安全性是最大考驗

如果試驗順利，將有望遏止全球最致命殺手心臟病的蔓延，但是安全性是最大考驗。「把『PCSK9』基因改寫了，會不會出現問題？」邱士華問道。他認爲，人體基因經過演化後往往有特定的用處，目前已知「PCSK9」會表現在肝臟、肺臟、大腦半球等全身多處，而對人體是否有正面作用、人爲關閉後是否會影響健康，尚不清楚。

此外，雖然上述研究僅嘗試編輯肝臟細胞的「PCSK9」基因序列，「但藥物是否只會針對肝臟細胞作用、完全不會失控跑到體內其他器官發生影響，這都需要一些時間來觀察驗證。」

文章來源：本文由《健康雜誌》授權報導，未經同意禁止轉載，點此查看原始文章