DNA甲基化的神奇“再生術”！讓大腦“星星”細胞變身神經元
物以“稀”爲貴，若說人體最稀貴，神經元細胞算一個。因爲普遍認爲，神經元幾乎不可再生，死一個就少一個，這也是記憶、語言和注意力衰退和老年癡呆的痛點之一。不可持續就算了，偏偏神經元又如此重要，大腦執行各種任務時沒它可絕對不行。
但先別慌，神經元能否再生，在科學界其實相當有爭議。比如接下來要介紹的這篇，由德國學者發佈在國際頂級期刊《Nature》上的研究，就發現在大腦缺血時能誘導星形膠質細胞的DNA甲基化組發生變化，讓它們變成神經幹細胞，進而產生新的神經元，真的挺神奇[1]！
DNA甲基化，相信抗衰達人們一定不陌生。這是一種以類似於“開關燈效應”的方式來調控（在特定基因上的甲基化或去甲基化修飾）基因表達，從而影響細胞身份和功能的遺傳調控機制之一。
圖注：DNA甲基化調控基因表達的“開關燈”效應
衆所周知，人體系統失調伴隨着體內各種調控機制的兵荒馬亂。好比衰老時，原本正常的DNA甲基化模式會出現宕機，表現爲原本低甲基化區域的高甲基化或高甲基化區域的低甲基化，亮燈區域亂了，原本活躍的基因變得一蹶不振或原本沉默的基因突然復活，結果就是，衰老加速襲來。
在衰老中是這樣，但DNA甲基化模式發生改變，真的就只能意味着隱患嗎？其實不盡然，接下來就來一起看看，大腦中的星形膠質細胞是如何巧妙利用這種變化機制，爲自己的命運開出副本的。
圖注：星形膠質細胞
在自然狀態下，腦室下區（vSVZ，神經發生的少數區域之一）中的星形膠質細胞具有神經幹細胞的特性，能活躍地產生分化的神經元和膠質細胞，也被稱作神經幹細胞（NSCs）。
圖注：腦室下區（vSVZ）中的細胞類型及神經幹細胞發育譜系
那麼問題來了，爲什麼腦室下區的星形膠質細胞具有乾性和分化出神經元的能力，但普通的星形膠質細胞（來自其他腦組織如紋狀體等）卻完全“不作爲”，只能爲神經元提供後勤服務呢？爲了搞清楚原因，研究人員從基因表達和DNA甲基化的角度展開了比較和分析。
圖注：從三個腦區獲取數據的流程圖及部分單細胞三組學數據
在靜止幹細胞這裡，研究人員有了一些新發現。
單看基因表達，靜止幹細胞家的一對兄弟（靜息態qNSC1和活躍態qNSC2）的整體基因表達水平與普通星形膠質細胞難以區分。
但如果比較DNA甲基化模式就會發現，老大qNSC1與普通星形膠質細胞的模式更像，姑且就叫它“腦室下區（vSVZ）星形膠質細胞”，老二qNSC2則是與神經幹細胞家族的其他成員站在一隊。
基因表達相似，而甲基化模式卻不同？這其實不難理解，因爲基因表達不僅受到甲基化的影響，還受到其他表觀遺傳修飾如組蛋白修飾等的調控，它們共同作用反映着整體基因水平的情況。此外，這種現象與細胞發育階段、環境信號或細胞的特定功能也有關。
總的來說，在神經幹細胞從qNSC1向qNSC2過渡的過程中，它倆的DNA甲基化模式發生了改變，即從星形膠質細胞的甲基化模式轉變爲了神經幹細胞的甲基化模式。
圖注：各細胞基因表達模式和甲基化模式差異和聚類（上）；各細胞低甲基化區域的基因表達情況（下）
不同的甲基化模式會是細胞不同功能背後的原因嗎？由於qNSC1細胞（來自vSVZ）的甲基化模式與普通星形膠質細胞（來自紋狀體）相似，在此研究者將它們共同作爲星形膠質細胞的甲基化模式與qNSC2細胞的甲基化模式進行了比較。
結果顯示，兩者的差異甲基化區域主要體現在各自的低甲基化區域（LMRs，基因表達活躍）附近：
在星形膠質細胞（vSVZ和紋狀體）中，研究者發現LMRs區中活躍的基因多參與氨基酸、離子和膽固醇轉運和代謝等，這些基因與星形膠質細胞身份和代謝支持、保持神經元興奮和維持細胞膜完整等功能密切相關。而在qNSC2細胞中，LMRs區域附近則更多表達與幹細胞功能相關的基因。
由此來看，星形膠質細胞是表現出幹細胞的特性（如自我更新和多能性）還是普通星形膠質細胞的特性（如支持和保護神經元），DNA的甲基化模式起着關鍵的調控作用。
值得注意的是，儘管qNSC1細胞與普通星形膠質細胞的基因表達和甲基化模式都如此相似，但其在特定基因的甲基化狀態上還是存在細小差異，額外具有分化成多種類型神經元和神經膠質細胞的潛力，再次說明DNA甲基化調控作用的強大。
既然DNA甲基化能爲腦室下區（vSVZ）中的星形膠質細胞“逆天改命”，那麼對於大腦其他區域的普通星形膠質細胞，是否也能“出奇跡”呢？
能是能，不過大腦要付出點血的代價。
研究人員對小鼠大腦的血液供應進行短暫中斷後，分析了缺血後2天和21天時大腦vSVZ和紋狀體中各細胞的基因表達和甲基化狀態。
圖注：實驗評估缺血損傷對vSVZ和紋狀體中各細胞的影響，在缺血後2天和21 天時進行分析
在vSVZ中，缺血誘導使大多數的qNSC1細胞被激活，迅速進入到qNSC2細胞狀態，表現出與神經幹細胞相似的甲基化模式。概括來說就是，與健康時相比，缺血損傷使qNSC1細胞更容易被激活而走上神經幹細胞的路。
圖注：缺血性損傷誘導紋狀體星形膠質細胞的NSC甲基化
如前所述，正常情況下，只有在少數特定的神經發生區域，如側腦室下區（vSVZ）中星形膠質細胞才具有幹細胞特性，作爲神經幹細胞發揮作用，但腦缺血卻同時開啓了紋狀體區域普通星形膠質細胞的神經源性程序：
它們表現出了與神經幹細胞相似的基因表達和甲基化模式。同時在紋狀體中還出現了與轉運擴增細胞和神經母細胞相似的細胞以及與神經元遷移相關的細胞，種種跡象都預示着神經發生的過程。
儘管令人驚訝，在缺血後第21天，研究者發現兩種腦區中的細胞都恢復了原始星形膠質細胞的基因表達和甲基化模式，說明缺血引起的神經源性反應只是暫時的。
腦部缺血誘導神經元再生，“曇花一現”的背後反映出了神經發生以外區域中星形膠質細胞的可塑性。
但“缺血”這種方法畢竟危險而不可控，爲了大腦再生給自己製造一場“腦缺血”得不償失，隨着具體機制的不斷深入，聚焦於DNA甲基化模式，有望在其他腦區實現神經元的再生，這將爲神經退行性jb的治療提供新的途徑。
衆所周知，阿爾茨海默病（AD）的風險隨着年齡增長而增加，65歲以後每增加5歲，患病風險翻倍。在AD中，神經元的損傷和sw是jb進展的關鍵因素，因此，神經元再生對AD治療意義重大。
圖注：阿爾茨海默病的病理情況
普通星形膠質細胞難以進階爲神經幹細胞，是因爲甲基化模式阻止了它，那如果能夠通過技術手段改變甲基化特徵，那麼就有望生成新的神經元，爲治療AD提供新的思路！
還真有這麼一種喜而樂道的技術：細胞重編程。它能將一種類型的成熟細胞轉化爲另一種類型的細胞，或者恢復細胞的多能性，使其能夠分化成多種不同類型的細胞。
圖注：山中伸彌教授因發現“山中因子(OSKM)”的重編程功效而獲得了諾貝爾獎
在細胞重編程過程中，DNA甲基化模式發生着顯著的變化，這些變化對於細胞命運的轉變至關重要。例如，在生成誘導多能幹細胞（iPSCs）的過程中，成熟細胞的甲基化模式會被重置，以恢復到類似於胚胎幹細胞的狀態。
圖注：iPSCs細胞和重編程：將身體的任何細胞變成幹細胞
如此看來，以神經幹細胞DNA甲基化模式的標準答案，來重置星形膠質細胞的甲基化模式，使其“逆天改命”，彌補神經元無法再生的遺憾，從而促進大腦青春活力，或許也大有可行之勢。
儘管人類是地球上最具智慧的物種，但單論神經元再生，可遠遠比不過自然界中那些讓人驚奇的動物們：蠑螈能再生半個腦袋、水螅能再生整套神經系統、斑馬魚也能再生受損的視網膜神經節細胞和部分神經元。
在再生醫學領域，人類神經元再生問題一直是一個懸而未決的爭議話題。目前的研究普遍認爲，在成人大腦中，神經元再生能力非常有限，且新生神經元的數量和功能與整個大腦的需求相比依然非常有限。
且讓“神經元再生”的討論飛一會兒。衝着科學家們積極研究和探索人類神經元再生新辦法的這股勁，派派相信，在不久的將來，神經退行性jb的治療一定會迎來屬於它的春天。
—— TIMEPIE ——
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參考文獻