陳列平：未來十年60%-70%的癌症有望治癒

我們的研究，在很小衆的環境下能做下來，除了堅持初衷，也有運氣的成分在裡面。研究人員要想做出創造性的成果，第一，要有長期不被認可的心理準備，其實我們到現在也不是完全被認可；第二，對別人的評價不能太在意。專心做好你想做的事。如果追求短平快，希望很短的時間做出一個很大的成果，這樣的人不太適合做科研。— —陳列平 （本站科學人注）

序言：未來的世界，是科技在改變生活；未來的中國，科技在重塑增長。2017年伊始，本站科技聯合“未來論壇”推出“十大頂尖科學家預言未來”系列策劃，獨家專訪了人工智能、生命科學、物理學、天文學、化學等近十大領域最頂尖的華人科學家，傾聽他們對未來的預言。在這些預言的背後，他們憑藉着自己的深厚學識，發出對人類未來的期盼之聲。

“十大頂級科學家預言未來”的第四期，美國耶魯大學UTC癌症研究講席教授，耶魯腫瘤中心免疫學主任陳列平。

他是誰：陳列平，美國耶魯大學UTC癌症研究講席教授，耶魯腫瘤中心免疫學主任。他和他的團隊發現腫瘤免疫逃逸機制，爲腫瘤免疫治療的研究開闢了“新紀元”。據此原理研發的抗癌藥，PD-1/PD-L1抗體，對多種晚期癌症有顯著療效，被譽爲“腫瘤治療抗生素”。他的發現讓人類第一次看到了癌症治癒的曙光。

預言：腫瘤免疫療法在今後10年會取得很大的進展，我預計能對60%—70%的癌症病人有效。因爲1）免疫治療和其他治療方法的結合使用將產生出更加有效的手段；2）PD-1/PD-L1抗體療法最終會被用在早期癌症病人身上；2）新的腫瘤免疫逃逸機制會被大批鑑定和以此爲基礎產生的新療法大量涌現。

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作者：溫泉

策劃：楊霞清、王真

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癌症，是目前全人類的最大殺手。儘管從19世紀起，人類陸續開始嘗試用手術、放射、化療等方式來治療癌症，但是效果並不理想。

陳列平及其團隊的發現，讓人類第一次在與癌症的戰爭中，看到了勝利的曙光。他們發現PD-1/PD-L1是腫瘤賴以逃脫免疫系統的分子，製藥公司百世美施貴寶和默沙東據此原理分別研發出了PD-1抗體藥物。 PD-1抗體藥物所取得的成果令人驚喜：它是一種廣譜抗癌藥，對腫瘤有長期效果，並且毒性低。同時，它對腫瘤已經全身轉移的病人依然有效。目前，這種藥物在美國、日本、新加坡和中國香港、臺灣都已經開始使用，歐洲的很多國家也已經批准。

1992年，從提出腫瘤微環境中存在“免疫逃逸關鍵分子”的假設到取得現在的成果，陳列平經歷了超過20年的“孤獨”研究生涯。最困難的時候，只有他自己的實驗室相信這個研究方向富有前景。

他告誡年輕人：“你要想在一個領域裡有所成就，就不要過於考慮別人對你的評價。作爲一名研究人員，不要老想什麼是主流科學，因爲一旦成爲‘主流科學家’，那說明你的創新能力可能有問題了。"

在經年累月的質疑聲中，如何堅定前行？怎樣進行科學研究，纔是通往卓越的道路？PD-1/PD-L1的發現，是否意味着人類將徹底戰勝癌症？未來還會有哪些突破？本站科技就此對陳列平進行了專訪。

癌症治療方向需要轉變

本站科技：人類離徹底治癒癌症還有多遠？

陳列平：嚴格地講我們離“徹底治癒”癌症還相對比較遠。這就像我們人類與細菌戰鬥的歷程，抗菌素誕生之前，細菌感染非常嚴重。抗菌素誕生以後，也沒完全消除細菌感染性疾病。所以說徹底治癒是比較困難的，但人類對細菌做到了“可控”，就是我們有辦法去對付它，而且大多數的感染性疾病能夠被治癒。癌症現在距“可控”還有一段較長的距離。

本站科技：腫瘤免疫治療，現在能做到什麼？做不到什麼？

陳列平：腫瘤免疫治療是許多治療方法的總稱，從療效來看，可以分爲1)基本無效，比如腫瘤疫苗和CIK細胞治療；2）對個別腫瘤有效，比如細胞因子療法，CAR-T和TCR-T細胞治療，抗CTLA-4抗體；3）對多種腫瘤有效，比如PD-1抗體，PD-L1抗體。這些方法是根據完全不同的免疫學原理設計的，不能混爲一談。說到PD-1抗體和PD-L1抗體，現在只用在晚期癌症病人身上。目前我們的治療有三種結果：第一種是最好的，病人腫瘤完全消失，術語叫完全反應，發生在大約10-15%的病人；第二種，腫瘤明顯縮小，但還長期存在，這發生在大約20%用藥的病人，稱作部分反應，第三種，腫瘤大小沒有明顯改變，大約在5-10%的病人，稱爲穩定疾病。因此，大約40%晚期病人受益於這種治療，但是對不同腫瘤的效果不同。

惡性腫瘤/癌症分爲實體腫瘤和血液腫瘤（比如白血病和淋巴瘤），其中實體腫瘤90%以上，血液腫瘤不到10%。PD-1/PD-L1抗體藥物對幾乎所有實體腫瘤都有效，霍奇金淋巴瘤是一種血液腫瘤，PD-1/PD-L1抗體藥物對大約90%的霍奇金淋巴瘤病人有效。在實體腫瘤中前列腺癌治療效果不太好，大約只對6%—7%的病人有效。

本站科技：對不同種類的癌症，有效率爲何差異這麼大？

陳列平：簡單地講，腫瘤通過不同的分子通路來逃脫免疫系統對它們的殺傷，而我們目前才只找到了其中之一，就是PD-L1/PD-1這個通路，我們還需要發現更多這樣的分子通路。

本站科技：這個領域的後續突破會非常迅速嗎？要實現這些突破，還面臨哪些困難？

陳列平：後面要迅速突破，有一部分技術方面的難題，但是在我看來，更多的是要有一個概念上的完全轉換。

現在大多數腫瘤治療的研究和實踐的努力，並不在我們所說的基礎研究上，而是把目前已有的各種治療方法加加減減，比如放療+PD抗體，化療+PD抗體等。現在90%以上的資金和努力都用在這些上。已經形成了強大的“主流”方向。所以我說要有一個概念上的轉變很重要。

我們還面臨另外一個問題。目前，有效的腫瘤免疫療法只能用在晚期病人身上。這些病人已經試過了很多種療法，失敗後才用免疫療法。這些病人的免疫系統已經有了一定的損傷。如果我們能用在早期的癌症病人身上，我預計能對超過50%的病人有效，可是目前卻做不到。因爲首先要證明我們的辦法比標準治療方法更好。我們目前沒辦法拿出這個數據來。

“做科研要做好長期不被認可的思想準備”

本站科技：您在科學研究中遇到過很多的不被認可，問題出在哪？

陳列平：腫瘤免疫治療有兩個截然不同的思路：一種是我們經常聽到的，叫增強免疫，也就是把免疫反應提高到了比正常水平還要高的高度，根據這個原理，IL-2、干擾素治療、細胞治療，CTLA-4抗體，包括現在熱門的CAR-T治療，在原理上都屬於這一類，也就是把免疫反應提高到一個正常以上或者正常水平達不到的高度，這個用最大化免疫反應治療腫瘤的概念，現在還是免疫治療的“主流”方向。高於正常的代價就是毒副作用。另外一種是我們的思路，就是讓免疫系統迴歸正常。所以，PD-1/PD-L1抗體治療在原理上並不是增強免疫反應，而是把病人自身應該有的，但在腫瘤生長中被弱化的反應糾正過來，帶回到常態。這也是概念上改變我們對腫瘤免疫認識的東西，姑且先稱爲“免疫正常化”。雖然客觀上我們見到了增強的免疫反應，但這纔是機體對腫瘤正常的反應。如果用這個原理和其他腫瘤免疫治療比較，你就可以看出不同之處。也就是找出原有的免疫機制中出問題的地方，把問題找出來，讓免疫系統對腫瘤細胞的控制恢復正常。主流的思路是前一種。我們因爲是少數，所以不被認可。

本站科技：當您是少數派的時候，您是怎麼堅持下來的？

陳列平：我的實驗室同時進行腫瘤免疫學的理論研究和應用研究，過程很漫長，可以很長時間沒有什麼實質性突破，被別人否定的時候也會有動搖的想法。我之所以能一直保持自己的研究方向，主要原因是我們的理論研究還是不同於純粹的基礎研究。純粹基礎的學科，研究出來的理論很多時候無法驗證。研究的過程中，初衷會改變。我們的理論研究，是有機會得到驗證的，標準就是能幫助病人。這與我個人經歷也有些關係。在文革中長大，各種運動，下鄉插隊都經歷過的人，抗打擊能力肯定要強一些。我當過醫生，對腫瘤病人的痛苦和需求有刻骨銘心的體驗，這和從學校出來純粹做基礎研究是不同的。我希望能做對病人有幫助的研究，一直保持這個初衷。

（圖爲陳列平獲得2014年度威廉.考利獎William B. Coley Award·本站科學人備註）

本站科技：在堅持的過程中，有什麼是要放棄的？

陳列平：研究中肯定要有取捨。我們不只是研究PD-1/PD-L1這一個分子通路，我們研究了很多分子通路。有不少分子通路的研究都失敗了或因爲種種原因最終也放棄了，這是一個比較痛苦的過程，而大部分人看到的只是成功的一面。很多研究實際上都經歷了取捨的過程。比如CD137這個分子通路，我們研究它比PD-1/PD-L1還早，從1995年就開始了。中間因爲腫瘤免疫研究的大環境不好，研究經費也申請不到，也找不到藥廠來支持，我們就把研究規模變的很小。有一段時間，我們幾乎放棄了這個項目研究。現在的情況完全反過來，特別是最近的臨牀結果不錯，變成大熱門。我原來一直認爲三十年河東，三十年河西的說法主要是用於自我安慰，現在看來還真不是。

本站科技：對年輕的研究者，您有什麼忠告？

陳列平：我們的研究，在很小衆的環境下能做下來，除了堅持初衷，也有運氣的成分在裡面。研究人員要想做出創造性的成果，第一，要有長期不被認可的心理準備，其實我們到現在也不是完全被認可；第二，對別人的評價不能太在意。專心做好你想做的事。如果追求短平快，希望很短的時間做出一個很大的成果，這樣的人不太適合做科研。

預言者簡介：

陳列平，1957年出生，1982年本科畢業於福建醫科大學醫療系，在北京協和醫學院研究生學習，後獲美國費城Drexel大學博士學位。曾在美國施貴寶藥廠任研究科學家。後在梅奧醫院/醫學院和約翰霍普金斯大學任教，現爲美國耶魯大學UTC癌症研究講席教授，免疫學，皮膚病學和腫瘤內科學教授，耶魯腫瘤中心免疫學主任。

陳列平的實驗室提出腫瘤微環境中存在“腫瘤免疫逃逸關鍵分子”的假設，首先鑑定了第一個此類分子PD-L1併發明瞭用抗體封閉PD-1/PD-L1結合來治療腫瘤的方法。這些發現爲目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實踐的基礎。

由於這些開拓性的發現，2014年陳列平與其他三位科學家一同分享了腫瘤免疫治療領域的頂級科學獎——威廉 科利獎（William B. Coley Award），並於2016年年初獲美國免疫家學會史坦曼大獎（AAI-Steinman Award）。