殘留膽固醇風險和殘留炎症風險，都要關注！

降脂治療是防治動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的基石，但在臨牀實踐中其應用仍不足，很多患者即便在接受降脂治療的情況下仍發生心血管事件，即存在“殘留風險”。

近期，一份來自歐洲心臟病學會（ESC）心血管圓桌會議的報告指出，對於有殘留風險的患者，目前改善心血管結局的最重要策略是，堅持健康生活方式以及確保充分和恰當地使用現有藥物。

降脂治療的殘留風險

目前，在降脂治療時，大部分患者仍難以達到目標低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

一項橫斷面觀察性研究顯示，在極高危一級和二級預防人羣中，LDL-C達到2016年ESC指南推薦目標的僅佔54%，達到2019年ESC指南推薦目標的僅有1/3。

2020~2021年SANTORINI研究顯示，在高危和極高危人羣中，仍有22%未接受降脂治療。

“殘留風險”主要分爲“殘留膽固醇風險”和“殘留炎症風險”。

殘留風險的前提是對危險因素（如吸菸、高血壓和肥胖）已進行初始最佳治療且已治療達標，之後應根據個體情況考慮其他原因。

不應低估生活方式（吸菸、缺乏身體活動和飲食）對殘留風險的影響。如不治療危險因素，臨牀上確診的ASCVD患者通常仍然存在非常高的心血管事件復發風險。

2021年ESC心血管病預防指南指出用兩步法來解決殘留風險。

第一步聚焦於生活方式措施，包括戒菸、採用健康的生活方式，並建議對危險因素進行治療，包括促使所有患者實現LDL-C、血壓和血糖控制達標。

第二步是，進一步強化危險因素治療，設定更低的治療目標。這些措施被認爲對大多數患者有益。在共同決策過程中，考慮了10年心血管風險、共病、終生風險和治療益處、虛弱和患者偏好。通過治療危險因素來預防心血管病應貫穿終生。

殘留風險也可能是由於與心血管病發生相關的其他主要成分控制不充分所致，包括甘油三酯、脂蛋白(a)[Lp(a)]和炎症。

胰島素抵抗、糖尿病以及吸菸和血栓形成，也可能導致殘留風險。

殘留膽固醇風險通常需要進一步降低LDL-C水平。大規模歐洲隊列研究表明，即使在LDL-C正常的患者中，甘油三酯升高也與亞臨牀動脈粥樣硬化和血管炎症以及更高的心血管事件和全因死亡風險相關。

即便在使用他汀的患者中，載脂蛋白B（apoB）和非高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高也與心肌梗死和全因死亡的殘留風險相關。

Lp(a)水平升高與心血管風險呈線性關係，且不依賴於其他心血管危險因素，孟德爾隨機化研究表明二者之間爲因果關係。

同樣，炎症生物標誌物高敏C反應蛋白（hs-CRP）水平持續升高與心血管事件復發風險增加相關。

殘留的血脂和炎症相關風險不僅在接受他汀治療的患者中很常見，在接受依折麥布和（或）前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑聯合治療的患者中也很常見。

由於存在動脈粥樣硬化，ASCVD患者將不可避免地仍處於高風險狀態。

由於LDL-C累積暴露時間起着重要的作用，早期控制血脂是最大化減少事件的必要條件。然而，在PACMAN-AMI和GLAGOV研究中，使用PCSK9抑制劑的患者冠脈斑塊消退、脂質核心減少、斑塊變得穩定，表明降脂治療可以改變動脈粥樣硬化的生物學特徵。

影像學檢查：有助評估殘留風險

除了監測血脂和hs-CRP等炎症生物標誌物外，影像學檢查可能有助於提高個體的心血管風險評估。冠脈鈣化評分可以顯著提高對長期心血管事件的預測準確度，且其作用獨立於年齡和心血管危險因素。

在無ASCVD的人羣中，冠脈鈣化評分≥400分，心肌梗死、中風、主要不良心血管事件、死亡風險分別增加5.9倍、1.9倍、2.8倍、2.1倍。

近期研究表明，在主要不良心血管事件發生風險方面，冠脈鈣化評分>300分相當於ASCVD。而冠脈鈣化評分爲0的無症狀人羣，ASCVD發生率較低，短期內可能不會從他汀治療一級預防中獲益。然而，隨機對照試驗並沒有驗證這一猜想。

冠脈鈣化評分在二級預防中的作用有限，因爲他汀治療會增加冠脈鈣化，這可能與斑塊癒合和穩定有關。

因此，醫生應該明白，使用冠脈鈣化評分系列結果來跟蹤療效或重新評估風險並不是基於證據的，實際上可能會產生誤導。

2019年ESC/EAS指南建議使用超聲結果或CT評估的冠脈鈣化評分作爲低或中等10年心血管風險個體的風險調節因子。

無創功能成像或冠脈CT血管造影（CTA）可作爲確定冠脈狹窄和非阻塞性斑塊的初始檢查。目前正在開發評估冠脈炎症的其他影像學技術。

改善血脂控制的策略

針對患者因素的策略

患者對心血管治療的依從性差預示着心血管事件和死亡風險增加。研究顯示，大約只有一半（54%）的人對他汀治療有良好的依從性（服藥≥80%）。

年輕人、女性、共病、多藥治療、動機不足、健忘、既往未發生心血管事件、血脂異常一般無症狀，缺乏相關教育或對藥物持懷疑態度，恐懼不良反應，是患者依從性差的關鍵因素。在開始治療時，篩查時應評估和處理這些因素。

健康相關知識水平差和低估風險不僅會導致患者對藥物的依從性差，其對生活方式調節和後續醫療服務的依從性也差。患者之間以及醫患之間的溝通交流有助於提高患者對風險和結局的認識。

應在年輕時開始提高對血脂風險的認識、教育和篩查。ESC預防指南建議，40歲以上男性和50歲以上或絕經後女性應進行心血管風險評估。

可能改善藥物治療依從性的戰略包括：優化健康相關知識普及，鼓勵患者的自我效能感，在需要時提供社會心理支持。固定劑量的降脂藥物聯合可進一步降低LDL-C，這可能會提高患者的依從性。

飲食策略

2021年ESC心血管病預防指南強調，不論心血管風險水平如何，健康、以植物性食物爲主的地中海飲食應成爲所有人的心血管病預防基石。

通常包括大量食用植物性食物（新鮮水果和蔬菜、豆類、堅果和全穀物），適量食用魚類、家禽和乳製品，少食用紅色肉類、加工肉類和糖果，橄欖油幾乎是唯一的烹飪脂肪，適度飲酒（其好處有爭議）。

隨機對照研究表明，不論在一級預防還是二級預防中，地中海飲食都能降低心血管硬終點事件風險。在接受最佳藥物治療的心血管病高危人羣中，地中海飲食似乎可降低高達30%的殘留風險。

美國國家脂質協會建議採取降低LDL-C的飲食干預措施，包括減少膳食膽固醇的攝入，增加不飽和脂肪酸、植物蛋白和粘性纖維的攝入。此外，甘油三酯水平升高的患者應儘量減少酒精、糖和精製澱粉的攝入。

戒菸、增加身體活動和減肥等生活方式調節措施也有令人信服的獲益證據。在調節生活方式的同時，使用藥物需要醫患共同決策，持續隨訪評估心血管危險因素特別是LDL-C水平的影響以及強化他汀治療的必要性。

但是，營養干預也存在長期依從性差的問題，同時這些措施可能不能產生足夠的降脂效果，並延遲藥物治療的啓動以及降脂目標的實現。醫生應考慮到健康食品的獲取程度、受教育程度等可能會影響患者對生活方式調節的依從性。

現有治療的優化策略

1、他汀+依折麥布

當應用最大耐受劑量他汀不能使LDL-C達標時，依折麥布作爲二線治療與他汀聯用已成爲標準策略。2021年EAS工作組指導聲明建議，他汀+依折麥布可作爲一線治療用於LDL-C升高且單用他汀不太可能達標的極高危患者，以及用於家族性高膽固醇血癥患者的一級預防。

研究表明，在他汀治療的基礎上加用依折麥布在顯著降低LDL-C的同時，可明顯減少不良心血管事件。

更廣泛地使用固定劑量聯用策略（如他汀+依折麥布），應該可以通過改善患者的依從性，幫助更多的患者達標。

2、他汀+貝派地酸

近期，CLEAR OUTCOMES研究表明，在他汀不耐受的心血管高危或極高危患者中，貝派地酸可將主要不良心血管事件（CV原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風或冠狀動脈重建）風險降低13%。

在接受最大耐受劑量他汀治療的心血管高危患者中，其與依折麥布的固定劑量聯用策略將LDL-C降低了近40%，表明這種策略是進一步促使LDL-C達標的有用策略。但貝派地酸與痛風風險增加有關，因此對有高尿酸血癥或痛風史的患者吸引力較小。

3、加用PCSK9抑制劑

2019年ESC/EAS血脂指南建議，急性冠脈綜合徵或極高危家族性高膽固醇血癥患者如應用最大耐受劑量他汀+依折麥布後LDL-C仍未達標，建議加用PCSK9抑制劑。

研究顯示，PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C和心血管事件發生風險。此外，由於它們是每2周或每月皮下注射一次，可能有助於提高患者對治療的依從性。

由於降脂治療不需要頻繁上調，一些專家建議他汀聯合依折麥布作爲極高危（very high-risk）患者的一線策略，而三聯降脂（他汀、依折麥布和PCSK9抑制劑）作爲超高危（extremely high-risk）患者的一線策略。極高危患者需要立即降低LDL-C，多藥強化降脂作爲第一步治療方案可能比單純他汀強化治療可使患者更快達標。

然而，這種策略對心血管結局的長期影響尚未在隨機對照研究中進行嚴格評估，而且PCSK9抑制劑費用較高。

針對新靶標的策略

殘留風險可能部分是由於現有治療使用不足，但對於一些患者，生活方式調節或高強度他汀治療，單獨或聯合依折麥布、貝派地酸和（或）PCSK9抑制劑，可能不夠。

1、LDL-C持續升高

針對血脂代謝不同方面、可在標準治療的基礎上進一步降低LDL-C的許多其他高效藥物，已經可用或正在研究中，包括小干擾RNA英克司蘭（在基線和3個月時皮下注射一次，然後每6個月注射一次）、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑lomitapide、膽固醇酯轉移蛋白obicetrapib以及反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）和靶向載脂蛋白C-III（ApoCIII）和血管生成素樣蛋白3的單克隆抗體。

2、甘油三酯升高

殘留風險也可能與低密度脂蛋白以外的脂蛋白有關，如富含甘油三酯的脂蛋白或Lp (a)升高。

補充膳食來源的ω-3脂肪酸（魚油）可以降低甘油三酯水平，但對主要不良心血管事件沒有明顯影響。使用大劑量魚油處方製劑（EPA或DHA）可能有益於改善心血管結局，但會增加房顫風險。

培馬貝特（pemafibrate）爲PPAR-α高選擇性激動劑可降低甘油三酯以及改善其他血脂指標，但會升高LDL，目前已在亞洲獲批用於治療高甘油三酯血癥。多項研究表明，降低甘油三酯或殘餘膽固醇而不降低含ApoB的脂蛋白，並不能降低大血管疾病引起的ASCVD。

一些高質量隨機對照研究顯示，在他汀治療的基礎上，貝特類藥物通常不能減少大血管性ASCVD，因此不再常規推薦以此作爲適應證。

靶向載脂蛋白C-III的幾個反義寡核苷酸可降低甘油三酯水平，包括volanesorsen、olezarsen。靶向血管生成素樣蛋白3的vupanorsen也可顯著降低非高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯。

3、Lp(a)升高

強有力的證據表明，即使LDL-C水平處於較低水平，血液中Lp(a)水平也與心血管事件有關。

目前尚無獲批用於特異性降低Lp(a)的藥物。當前重要的是要將LDL-C降至指南推薦的目標值，並強化控制其他危險因素，以降低心血管風險。PCSK9抑制劑可適度降低Lp(a)，但這些藥物未被批准用於降低Lp(a)。

2022年EAS共識指出，對於接受最佳藥物治療後Lp(a)仍很高以及心血管病仍在進展的患者，建議進行脂蛋白血漿分離。不推薦使用煙酸和阿司匹林來管理高Lp(a)。

針對Lp(a)的新藥物正在臨牀試驗中進行研究，包括olpasiran、zerlasiran。

4、與炎症相關的殘留風險

卡那單抗，一種抗白細胞介素1（IL-1）-1β抗體，每三個月注射一次，有獨立於降脂的心血管事件預防作用。但另一種抗炎藥物甲氨蝶呤，卻沒有預防心血管事件的作用。

秋水仙鹼具有廣泛的抗炎作用，研究表明，在急性或慢性冠脈綜合徵患者中，與標準治療相比，在標準治療基礎上加用低劑量秋水仙鹼可降低主要不良心血管事件風險，但其長期安全性和對死亡率的影響還需要進一步的研究。

2023年6月，美國FDA批准低劑量秋水仙鹼（0.5 mg，每日一次）用於已確診ASCVD或有多種心血管危險因素的成人，以降低心肌梗死、中風、冠脈血運重建和心血管死亡風險。2023年ESC急性冠脈綜合徵指南建議，如在最佳治療下復發心血管事件，應考慮用秋水仙鹼。腎功能受損的患者使用秋水仙鹼需謹慎。

最後，需要考慮食物和飲食模式的炎症或抗炎潛力。

研究表明，更高的飲食炎症指數（精製糖、高飽和脂肪酸含量、油炸食品、蘇打水、豬油和加工肉類）與心血管病發生風險增加有關（中風風險增加28%至缺血性心臟病風險增加46%），且獨立於其他心血管危險因素。

而越來越多的證據支持健康飲食模式的抗炎作用，如地中海飲食，可能有降脂效用以外的心血管病預防作用。但這些觀察結果需要嚴格的隨機結局試驗來證實。

5、未來策略

未來可能有新的基因治療方法和疫苗用於控制殘留心血管風險。

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參考資料

[1] Addressing residual risk beyond statin therapy: new targets in the management of dyslipidaemias– A report from the European Society of Cardiology Cardiovascular Round Table. J Clin Lipidol, July 05, 2024. doi.org/10.1016/j.jacl.2024.07.001

[2] 中國血脂管理指南修訂聯合專家委員會.中國血脂管理指南（基層版 2024 年）[J].中國循環雜誌, 2024, 39(3): 313-321. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.04.001.

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