百萬美元天價阻礙商業化，基因治療產品能否尋得“第二春”｜早期項目

如今回憶起來，2021年左右大概稱得上基因療法“發展最火熱的時期”。彼時，海外基因療法公司集中進入IPO，諾華、拜耳、禮來等MNC也積極通過併購等方式切入這一賽道；在國內，基因療法的整體研發體系雖還未成熟，但創新藥公司的興起間接完成了豐富的人才儲備工作。

2019年，回國創辦嘉因生物的吳振華，趕上了這樣一個好時候。9月的第十三屆中國罕見病高峰論壇上，他用“非常享受”來形容自己過去5年的創業經歷。吳振華曾供職於默沙東、GSK等企業，嘉因生物成立後，僅對外披露的融資金額就超過1.2億美元，業務上聚焦於中樞神經系統、眼科和肝臟領域疾病的基因治療產品開發。目前，進展較快的1型脊髓性肌萎縮（SMA）基因治療管線已在國內進入II期臨牀階段。

也正是在這一時期，全球範圍內，伴隨着第一批產品相繼上市銷售，基因療法這一賽道開始接受來自市場的更嚴苛審視。

由於集中於罕見病治療和一針治療長期有效的特點，現階段的基因治療產品市場售價都很高。36氪不完全統計，過去7年間，FDA批准的基因療法產品中，至少有8款在200萬美元/針以上，最高者能達到350萬美元/針，不斷刷新着“天價藥”的上限。

基因治療這種曾經被認爲“代表着未來”的治療方式，未來是否還會有新的爆發增長點？

在吳振華看來，2019-2022年這段時間是基因治療的第一個商業化高潮，期間每年都有數個基因治療產品獲批上市，部分產品也獲得了商業化的巨大成功。不過，基因治療也遇到了一定的挑戰，比如有些原本被看好的產品在臨牀實驗中出現了有效性和安全性上的問題，個別產品的商業化表現遠遠不如預期等。

細究來看，這些問題的的根本原因有兩個：一方面，現有的基因治療遞送系統的效率和遞送特異性仍有待提高；另一方面，部分產品在臨牀上沒有從根本上解決患者所面臨的高需求性。而商業化的不成功與早期的生產製造成本高昂和“一次治療長期有效”的高定價體系沒有直接關係。

隨着近年來生產效能和規模的提升，生產成本高昂的問題基本得到解決，新一代的生產工藝已經可以把成本壓縮在非常可控的範圍之內。此外，海外已經普遍接受基因治療“一針有效”的高定價罕見病藥物，數款基因治療產品在商業上的成功也驗證了定價體系的合理性。

經歷這些早期上市產品的鋪墊後，吳振華認爲，現階段的基因治療藥物開發，已經邁上了新的臺階和第二春的發展，在工具開發、對疾病的認知程度上都有了更深的理解。

其中，遞送載體工具迭代是最突出的例子之一。過往獲批的基因治療產品使用的遞送載體以野生型AAV（腺相關病毒）爲主，這是一種結構簡單、無包膜的單鏈DNA病毒，在人體內的感染效率很高，相較於更早期的第一代逆轉錄病毒遞送工具，AAV可以稱得上“基因治療領域的重大突破”。但從效果上來看，其在安全性和有效性等方面仍存在一定侷限。

但如今，行業開始使用的基因治療第三代遞送工具，則是在原來的野生型AAV基礎上，“上升至改良型AAV，在遞送效率、安全性以及免疫原性等方面都實現重大改善”。吳振華以遞送效率舉例介紹，比如在肌肉組織的感染效率上，均從早期的30-40%上升到如今的>90%；在神經細胞上，則從原來的1%提升至如今的50-80%。“對於帕金森、阿爾茲海默病等過去很難治療的疾病，如果只是感染或扭轉1%的細胞惡化，療效將會非常有限，但如果達到了70%，產品的效果將是天壤之別。”

在安全性上，則意味着病毒能更“精準”地去達目的地。“比如過去想用AAV9（腺相關病毒家族成員，最具臨牀應用潛力的廣譜血清型之一）感染肌肉細胞，大部分都會進入肝臟，併產生毒副作用。但在新的載體中，可能90%的AAV9不再進入肝臟，安全性會隨之提升。”

這些技術上的改良傳至產品端，就給了企業更多進行創新的差異化產品設計的空間。仍以SMA爲例，據介紹，現有基因治療產品雖在患者生存率、運動功能改善兩者上實現顯著療效，但“並不完全意味着患者可以像普通人一樣站立和跑動”。

“現有產品的研究顯示，約有百分之十幾的患者實現真正站立，但無法像正常小朋友那些生活，可以說一針長期有效，但尚未達到徹底治癒的效果。但隨着新型載體遞感染效率的提升，在一些疾病上，我認爲是可以實現治癒的效果的。”吳振華表示。

據瞭解，嘉因生物的SMA基因治療管線已推進至II期臨牀階段。“這是我們I/II期臨牀招募的接續，此前的試驗中，已初步驗證了安全性和有效性。”此外，公司另一項進展較快的研究針對溼性年齡相關性黃斑變性，也已推進至臨牀I期。

吳振華提到，目前公司也在考慮BD合作。“無論是從管線還是研發平臺上講，我們都在尋找合適的合作者。”