最高17億元 重組後天境生物把自研CD73抗體國內權益賣給了賽諾菲
9月25日，天境生物科技（杭州）有限公司（以下簡稱天境生物）宣佈，已與賽諾菲就天境生物自主研發的全球創新CD73抗體尤萊利單抗（uliledlimab）在大中華區的開發、生產和商業化達成戰略合作。
據悉，在達成戰略合作後，天境生物將主導尤萊利單抗在特定癌症適應症的臨牀開發並負責臨牀供藥及長期商業化生產，賽諾菲將共同承擔部分臨牀開發成本，並主導該產品在大中華區的商業化工作。賽諾菲將向天境生物支付約3200萬歐元（約合2.5億元人民幣）的首付款和近期里程碑付款，以及特定的註冊和銷售里程碑付款；潛在總對價最高不超過2.13億歐元（約合17億元人元民幣）。
此外，產品商業化後，天境生物將有權獲得基於尤萊利單抗大中華區淨銷售額的分級特許權使用費，最高可達兩位數百分比。除上述財務條款外，在尤萊利單抗每個新增適應症獲得監管批准時，天境生物還將獲得額外的里程碑付款。
天境生物創始人、董事長臧敬五點評稱，“結合今年公司另兩款產品的中國上市申報計劃，我們將全面加速管線商業化進程，構建天境多元化、可持續的收入模式”。
CD73抗體還是個藍海市場
根據天境生物發佈在官網的新聞稿，尤萊利單抗（uliledlimab，也稱爲TJD5）是天境生物自主研發的一款高度差異化的CD73人源化單克隆抗體。CD73在腫瘤細胞上表達，是一種催化單磷酸腺苷（AMP）向腺苷轉化的限速酶，而腺苷在腫瘤微環境中有免疫抑制作用。尤萊利單抗以非底物競爭的方式有效地與CD73結合，從而起到降低腺苷水平和提升抗腫瘤免疫細胞活性的作用。臨牀前研究顯示，尤萊利單抗通過結合獨特的C端表位，以單分子單價結合CD73內二聚體的作用方式有效抑制CD73活性，其與免疫檢查點類藥物如PD-1抗體或PD-L1抗體聯用有望提升腫瘤治療協同療效。
天境生物於2023年ASCO年會上公佈了尤萊利單抗聯合特瑞普利單抗一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的1b/2期臨牀（NCT04322006）的積極研究結果：在初診NSCLC患者中，31%的患者對聯合療法有治療應答；在CD73高表達且PD-L1陽性的患者中，63%的患者對聯合療法有治療應答。生物標誌物分析結果顯示，腫瘤CD73高表達與治療應答密切相關，進一步提示了CD73表達作爲預測性生物標誌物的潛力。
目前，國內外以CD73爲靶點的藥物均尚未上市。有多個單抗項目處於臨牀研究階段，開發的適應症有非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等實體瘤。其中，阿斯利康研發的Oleclumab（抗CD73單抗）研發進度最快，目前處於III期試驗階段，用於同步放化療後的不可切除NSCLC治療；此外，就在幾天前的9月23日，美國臨牀試驗網站clinicaltrials顯示，小分子CD73抑制劑Quemliclustat（AB680）啓動III期臨牀（PRISM-1），這是首個進入III期階段的小分子CD73抑制劑。
西南證券曾在研報中指出，CD73抗體的重要價值在於其有望提升PD-(L)1單抗對腫瘤患者的療效：CD73抗體和PD-(L)1單抗的聯用可以改變腫瘤微環境，使腫瘤內部的免疫細胞對PD-(L)1單抗起反應，從而將“冷腫瘤”轉變成“熱腫瘤”，與PD-(L)1抗體的聯用將提升腫瘤患者對PD-(L)1單抗治療的應答率。這也是爲什麼目前進展靠前的CD73抗體藥物大多會選擇與PD-(L)1單抗進行聯用，比如Oleclumab就是與同爲阿斯利康旗下的PD-L1度伐利尤單抗聯用，而天境生物的尤萊利單抗則選擇了君實生物的PD-1特瑞普利單抗進行聯用。
國內方面，CD73抗體也吸引了包括石藥集團、和譽生物、德琪醫藥等藥企的關注和研發投入。例如，去年11月，石藥集團公告稱該集團開發的單克隆抗體藥物(SYS6011)已獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，可於中國開展臨牀研究。石藥集團2023年年報顯示，SYS6011爲CD73抑制劑，適應症爲晚期實體瘤；今年6月，據藥物臨牀試驗登記與信息公示平臺顯示，石藥集團登記了一項SYS6011的I期臨牀試驗，適應症爲既往經標準治療失敗（進展或不耐受）的選擇性晚期實體瘤，計劃國內入組36人。
與之研發進展相近的還有和譽生物自研的CD73抑制劑ABSK051。和譽生物同樣也於去年11月宣佈ABSK051臨牀試驗NMPA臨牀研究許可，將開展針對晚期實體瘤的國內首次人體I期臨牀試驗；今年1月，ABSK051完成首例患者給藥。
9月16日，德琪醫藥於歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO 2024）上以小型口頭報告（Mini Oral）形式首次公佈了口服CD73小分子抑制劑ATG-037的最新臨牀研究成果。在26例接受了聯合治療且療效可評估的患者中，有9例NSCLC患者、10例黑色素瘤患者。其中4例患者（2例NSCLC和2例黑色素瘤）獲得了經過確認的部分緩解（PR）。在19例NSCLC和黑色素瘤患者中，客觀緩解率（ORR）爲21.1%（4/19)，疾病控制率（DCR）爲89.5%(17/19)。
從目前全球在研靶向CD73項目的競爭格局看，這一賽道仍然稱得上是藍海市場，尤其是在腫瘤治療領域，天境生物的尤萊利單抗在研發進度上處於第一梯隊。
年內有兩款產品將申報上市，或面臨激烈競爭
這是今年2月杭州天境生物從美股天境生物（I-Mab）剝離之後披露的首個對外授權交易。
天境生物創建於中國創新藥的繁榮時期，2020年在美國納斯達克上市。短短几年，這家市值曾超70億美元的上市公司，如今已縮水至0.87億美元，期間公司經歷了管理層重大變動、被列入“預摘牌名單”、核心產品被退貨等一系列波折。
今年2月，I-Mab宣佈重要戰略和人事調整，公司稱已簽署協議剝離其在中國的業務和資產，專注於美國業務。I-Mab表示，作爲公司向美國生物技術公司轉型戰略的一部分，已與天境生物科技（杭州）有限公司簽署最終協議，將剝離公司在中國的資產和業務運營。
此外，對於前述企業變動，I-Mab曾對多家媒體表示，這是一次戰略重組，未來，上市公司I-Mab將按照美國生物科技（Biotech）公司的路線發展，杭州天境生物將按照中國生物科技公司的路線發展，雙方均實現價值最大化且不桎梏彼此；同時，投資人結構與各自市場更加匹配，並更好規避中概股投資風險，有利於上市公司估值迴歸。
天境生物還從I-Mab帶走了多項產品管線。宣佈剝離在中國的資產後，目前I-Mab的官網頁面僅剩下三項創新管線，分別爲尤萊利單抗、Givastomig以及Ragistomig。值得注意的是，I-Mab僅在除大中華或韓國以外的世界其他地區擁有上述三款產品的相關權益。此次天境生物宣佈與賽諾菲達成的戰略合作也僅限於尤萊利單抗在大中華區的開發、生產及商業化工作；尤萊利單抗在海外地區的相關權益則仍由I-Mab主導。
橫向對比看，根據天境生物官網披露的資料，目前公司共有11條正在進行的臨牀管線以及7款未披露具體靶點/機制的臨牀前管線，其中處於臨牀III期的管線有四款，分別爲伊坦長效生長激素、菲澤妥單抗（CD38單抗）、TJ-103（長效GLP-1）以及來佐利單抗（CD47單抗）。
臧敬五提到的“今年公司另兩款產品的中國上市申報計劃”就是指伊坦長效生長激素、菲澤妥單抗兩款產品，分別用於治療兒童生長激素缺乏症以及多發性骨髓瘤。不過，這兩款產品在上市後均可能面臨極爲激烈的市場競爭。
以生長激素爲例，在國內這一賽道已被頭部幾家企業牢牢把持，其中長春高新子公司金賽藥業爲國內生長激素行業的龍頭，以水針劑型爲主，是唯一的長效劑型廠家。剩餘市場主要由安科生物粉針、上海聯合塞爾粉針等佔據。但即便長春高新等龍頭企業，隨着部分生長激素產品被納入集採，其淨利潤增速也在呈現逐年下滑趨勢。同時，進入2024年，關於生長激素長效針劑的新動態不斷，包括諾和諾德、特寶生物、維昇藥業在內多家企業的生長激素均已申報上市，未來生長激素領域長效水針的競爭或更加激烈，天境生物的伊坦長效生長激素能否分一杯羹尚未可知。
菲澤妥單抗所處的CD38靶點同樣存在類似的問題。西南證券研報指出，CD38單抗佔據了多發性骨髓瘤治療的主要市場；其中，強生的達雷妥尤單抗在全球多發性骨髓瘤藥物市場中佔比高達43.3%，在中國多發性骨髓瘤藥物市場中也佔到33.9%。達雷妥尤單抗的先發優勢極爲顯著，賽諾菲的艾沙妥昔單抗是第二款獲批上市的CD38靶向單抗，儘管被賽諾菲寄予厚望，但其上市後表現平平，2020年至2023年全球銷售額僅有1.76億歐元、2.94億歐元和3.81億歐元，難以與達雷妥尤單抗抗衡。或許也是看到多發性骨髓瘤賽道的擁擠，天境生物在菲澤妥單抗上選擇了一條“差異化”的路線，其將適應症拓寬到了系統性紅斑狼瘡、IgA腎病等自身免疫性疾病領域。