周偉平：肝癌治療將迎來 “大變局”

前言

2018年9月4日，多靶點激酶抑制劑侖伐替尼在中國上市獲批上市，用於不可切除肝細胞癌的一線治療。在隨後的短短兩年內，靶向藥物侖伐替尼與腫瘤免疫治療藥物的“雙劍合璧”爲我國中、晚期肝癌的治療帶來了全新的武器，也讓肝癌治療界看到一場改變肝癌治療的“變革”即將到來。

2020年12月28日，侖伐替尼進入我國國家醫保報銷目錄，標誌着這場革命在2021年即將揭幕。

侖伐替尼三年前在國內的獲批和上市打破了肝癌系統性治療藥物十年原地踏步，僅有索拉非尼一個肝癌靶向藥物的“魔咒”，開啓了晚期肝癌一線治療的新時代。

2017 年首次公佈的多靶點激酶抑制劑侖伐替尼頭對頭對比索拉非尼的 III 期臨牀研究REFLECT達到了主要研究終點，總生存(OS）非劣於索拉非尼。而且侖伐替尼治療不可切除的中國肝細胞癌的客觀緩解率（ORR），無疾病進展生存（PFS）， 出現進展時間 （TTP）以及OS分別是索拉非尼治療組的 2.6 倍、2.6 倍、3.0 倍和 1.5 倍。

2020年，ASCO公佈KEYNOTE-524的Ib期臨牀研究的更新隨訪數據結果顯示，侖伐替尼聯合PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（俗稱“K藥") 的ORR達到46%（mRECIST）。

在我國超過60%的肝癌在發現時已進展爲不可切除的晚期肝癌。而侖伐替尼聯合免疫治療所帶來的更高ORR讓我國的肝膽外科醫生興奮不已，因爲腫瘤的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的比例越高，就越有可能實現肝癌的降期， 越有可能使腫瘤從不可切除轉化爲可切除。而目前手術切除仍然是提升肝癌五年生存的最可靠的手段。

侖伐替尼進入國家醫保目錄在大幅度提升肝癌系統藥物治療在肝癌綜合治療中的地位，並促進其臨牀廣泛應用的同時，將如何改變我國中、晚期肝癌的治療理念、規範和臨牀實踐？這場由系統治療藥物帶來的肝癌治療的變革是否能爲我國僅12%的肝癌五年生存率帶來顯著的提升？

近日，在“大默無限”腫瘤高峰論壇上，本平臺採訪了海軍軍醫大學第三附屬醫院（原東方肝膽外科醫院）周偉平教授。

周偉平 教授

主任醫師，教授，博士生導師，技術三級。1959年9月生，1992年8月於第二軍醫大學獲得肝膽外科學博士學位，現任東方肝膽外科醫院肝外三科主任。研究課題8項，包括科技重大專項在內基金7000餘萬元。獨立完成肝切除術超5000例，在國內率先開展肝靜脈阻斷切肝，複雜肝腫瘤切除等高難度手術1000餘例。建立國內規模最大，資料完整的肝臟腫瘤樣本庫。第一或通訊作者發表論文100餘篇，SCI收錄60篇，最高IF=35.2，參編專著16部。國家發明專利1項。獲得國家科技進步二等獎1項（1995年，排名第4）。軍隊醫療成果一等獎1項（1998年，排名第2）。上海市醫療成果二等獎1項（2005年，排名第1）。軍隊醫療成果二等獎1項（2008，排名第1；2011，排名第3），中華醫學科技獎三等獎（2011，排名第2），國家科技進步獎創新團隊（2012），國家科技進步獎二等獎（2014，排名第4），教育部科技進步獎一等獎（2013，排名第2），中國產學研合作創新成果獎（2014，排名第2）。獲上海市第七屆“銀蛇獎”稱號，獲總後優秀中青年專家，上海市醫學領軍人才，上海市領軍人才，享受國務院特殊津貼。獲總後育才獎銀獎、金獎。目前擔任6種雜誌的編委或特約編委。現任中國腹腔鏡肝切除發展與推廣專家委員會副主任委員，中國醫師協會肝臟外科專業委員會常務委員，中國醫師協會MDT專業委員會委員，全軍肝膽外科專業委員會常務委員，中國醫藥生物技術協會生物樣本庫分會常務委員，中華醫學會外科分會肝臟外科學組委員等職。

周偉平教授在國內率先開展肝靜脈阻斷切肝、複雜肝腫瘤切除等高難度手術1000餘例，並建立國內規模最大、資料完整的肝臟腫瘤樣本庫。

早在2014年，國際權威期刊《肝病學雜誌》發佈了周偉平教授等牽頭開展的爲期5年的隨機對照臨牀研究表明，對於超米蘭標準的中期多發性肝癌患者，應用肝切除術治療能提高生存率，效果顯著好於介入治療。該研究結果顛覆了歐洲肝臟研究學會推薦的巴塞羅那指南，即中期肝癌患者最佳的治療方案是介入——而這一共識自1999年以來基本未變。

醫脈通：2020年靶向聯合免疫治療多項臨牀研究結果出爐，肝癌治療將迎來怎樣的變革？

周偉平教授：因爲肝癌系統治療藥物的研發，靶向藥物和免疫治療藥物臨牀應用的普及，以及很多III期臨牀研究結果的公佈，使肝癌的系統治療得到飛躍式的發展。從無到有，從少到多，從單一到聯合，肝癌的系統治療取得了很多成果，這讓我們肝癌治療的理念發生了根本性的改變。

我們原來強調的可能是手術，單一的手術或者單一的介入，現在我們更強調聯合，聯合就是局部治療和系統治療的聯合，系統治療本身也包括靶向藥物和免疫治療的聯合，所以更加強調了綜合性治療在肝癌治療的全程管理當中的作用，我覺得這是一個關鍵性的改變。

醫脈通：2020年更新版國家醫保目錄納入了肝癌系統治療藥物侖伐替尼，這對於肝癌整體治療的臨牀實踐產生什麼影響？

周偉平教授：像侖伐替尼這樣革命性的肝癌系統治療藥物被納入到醫保目錄後，將使得更多的肝癌病人能夠獲益於更有效的治療方案。另一方面，更高的藥物可支付性也會極大地推動我們國家肝癌綜合性治療的進展，並使我們中晚期肝癌治療的效果明顯提高，使病人生存率獲得明顯的改善。

醫脈通：系統治療藥物的可及性提高可能在哪些方面顛覆當前肝癌治療的理念？

周偉平教授：以靶向和免疫治療爲代表的全新的系統治療方案將使我們在肝癌的治療理念上有主動或是被動的轉變。

比如我們提出了超出米蘭標準的可手術切除大肝癌在術前做介入治療不能降低它的複發率，但是當有了更好的靶向治療，及其與免疫治療的聯合後，如果在術前聯合TACE（經肝動脈化療栓塞）介入治療，它的效果又是怎麼樣呢？

再比如，我們曾經提出，可切除的多發性肝癌的手術效果比TACE的效果要好，但是如果TACE聯合了侖伐替尼以及免疫治療以後的效果是否會有所改變呢？

還有針對伴有門靜脈癌栓的肝癌術後複發率高，預後差的問題。現在很多的臨牀研究結果都顯示，針對這部分患者，手術比非手術效果要好；但假如手術聯合TACE，聯合放射治療等局部治療手段，或再聯合靶向和免疫治療，結論會不同嗎？

所以，我們十年前提出來的一些觀點在十年以後的今天可能會改變，需要我們在臨牀實踐中去反思，重新進行一些臨牀研究的設計，並開展臨牀研究，我們可能會得出一些和以前不一樣的結果和結論。

醫脈通：肝癌治療的規範和指南是否也會因此而改變？

周偉平教授：近兩、三年是肝癌系統治療方興未艾和大力發展的階段，隨着臨牀實踐的不斷深入，我們必定會提出很多新的問題，迫使我們制定新的標準、新的規範，來指導我們臨牀的實踐。否則在臨牀實踐中就可能會遇到一些新的問題，比如轉化治療的指徵掌握不嚴格或者病人出現一些副作用，轉化後手術切除的指徵不一樣等等這些問題。

醫脈通：肝癌治療的哪些指徵或標準可能面臨改變？

周偉平教授：比如轉化治療的指徵是什麼？什麼樣的病人適合去做轉化治療？什麼樣的病人適合做新輔助治療？這些要有明確的概念提出來，並得到證據支持，這樣才能指導我們臨牀的實踐。

具體來說，以術後的輔助治療爲例，它的指徵是什麼？不是所有的病人都需要去做輔助治療。

又如，在局部治療後需再接受系統治療的療效評判標準是什麼？原來我們都是採用腫瘤的大小或者是動脈腫瘤血管的染色來評判，就是RECIST標準和mRECIST標準。但是這個標準從一些以往的研究結果看有很大的缺陷，因爲影像學上表現出已經完全緩解的腫瘤，在手術以後還是會發現有很多病人還有殘留的腫瘤細胞。

也就是說，綜合治療的療效評判標準可能需要進行一些完善和補充。比如，如果同時評估腫瘤的標誌物甲胎蛋白、異常凝血酶原等指標，並聯合影像學檢查結果來評判治療效果，這個評判的準確性就會明顯增加。

類似的問題還有很多，在轉化治療方面，轉化降期後什麼時機纔可以去做手術？是完全緩解了再手術，還是部分緩解也可以手術？降期以後手術的指徵是什麼？這些目前也都還沒有一個統一的標準。當前沒有達成共識的問題還包括，獲得完全緩解的病人是不是還需要手術呢？還是可以定期觀察？這也是存在一些爭議的問題。

諸如此類的問題，還要根據我們的臨牀研究和臨牀實踐的數據來制定新的指南或者是指導意見，不斷地更新診治規範，從而確保臨牀醫生始終是在一個規範的框架下進行臨牀實踐。

醫脈通：隨着侖伐替尼等更高效的肝癌系統治療藥物被納入醫保，我們是否已到了一個可以大規模開展轉化降肝癌期的臨牀實踐或臨牀實踐的階段？

周偉平教授：這已經是一個趨勢，因爲我們國家的肝癌目前來說中晚期佔大多數，60%-70%的病人屬於中晚期，是不能手術切除的。因此，進行轉化治療肯定是一個趨勢，也是目前我們開展臨牀研究、臨牀實踐的一個主要工作。

但是，隨着更多系統藥物治療方案的出臺，臨牀醫生必然也會面臨各種各樣臨牀實踐的問題。轉化治療以後病人進展了怎麼辦？需要觀察多少個週期才能判斷是進展了？進展後是不是要換藥？什麼情況下去換藥？或是改變治療劑型、改變藥物的種類？怎麼來進行局部治療和系統治療的一個結合？如果治療的效果好後續怎麼去繼續管理？

這時就必須要制定一些新的指南、新的診治規範來指導我們臨牀用藥。類似這樣的問題在以前肝癌診療規範或共識內可能都沒有提及，但現在隨着病例的增加、隨着數據的疊加，我們就必須要回答這些問題了。

醫脈通：系統治療藥物進入醫保對於開展真實世界的肝癌研究來回答這些問題有無積極的推動作用？

周偉平教授：當更多的病人能夠獲得這些系統藥物治療後，在臨牀實踐過程當中我們就更有可能根據病人的不同情況來設計真實世界的臨牀研究。

在一個藥物上市之前我們都是做隨機對照研究，入組的標準比較嚴格，入組病人情況相對來說統一性比較高；但是在真實世界的臨牀實踐中病人是各種各樣的，無論是患者的年齡、腫瘤的大小、腫瘤的個數、是否伴有轉移、肝功能的情況都會有不同。在這種真實世界研究過程中，如果藥物比較便宜，用的患者比較多，我們就可以對蒐集到的真實世界的患者數據進行分析，從而發現哪些患者能夠獲益，哪些要注意併發症的發生等等。

我覺得侖伐替尼等代表肝癌系統治療未來的藥物進入醫保對我們開展真實世界的肝癌治療研究是有很大的推動作用。

醫脈通：國內目前關於肝癌的臨牀研究進展情況怎麼樣？

周偉平教授：最近幾年肝癌的研究進展非常快。以前我們主要是“跟風”，由國外專家來主導，中國來參與併入組患者。但在這種情況下我們沒有話語權，研究設計都是國外來設計，而他們有時候設計的一些理念和我們國內就有一些差別，有一些衝突。

隨着現在國內的肝癌治療藥物研發、生產、上市的加速，使得我們自己來主導臨牀研究變成了可能。最近幾年來國內很多單位都自己主導了一些研究，不僅是國內的多中心，並且還主導了國際上的一些多中心的臨牀研究，使我們國家肝癌的臨牀研究水平明顯上升了一個大的臺階，我們在國際舞臺上的話語權更多，聲音也更加響亮了。

醫脈通：隨着新的肝癌系統藥物不斷獲批，在臨牀實踐中如何選擇系統治療方案？

周偉平教授：當前的肝癌系統治療藥物雖然有不同的品種，但總體有兩大類，一類是以侖伐替尼爲代表的口服靶向藥物；還有一種是免疫治療類藥物。

我們在臨牀實踐中會面臨如何選擇的問題。我覺得選擇藥物必須要考慮幾個方面的問題：

第一，有效性；

第二，藥物的副作用以及耐受性；

第三，要考慮到經濟價格的問題；

最後，還要考慮到個體差異的問題，因爲腫瘤不一樣可能選擇的方案會不一樣。比如必須要考慮病人有無肝硬化、有無門脈高壓。可能會引起出血的藥物就要慎重，肝硬化比較重的病人藥物的劑量也要考慮如何確定。

醫脈通：我國肝癌的五年生存率未來幾年是否能得到顯著提升？

周偉平教授：五年生存率獲得顯著提升有兩個前提：

第一，獲得早診早肝癌的比例要增加。我們國家肝癌的早診率才30%左右。肝癌早診、早治的宣教也是我們醫生責無旁貸的責任。

第二，在經綜合治療以後肝癌轉化切除的比例要增加。

只有這兩個同時提升，纔有可能使我們肝癌的整體生存率提高。