中研院發現「鐵死亡觸發波」解密細胞生死 有望治癌應用

中研院分子與細胞學程博士生許碧領（右起）、博士後研究學者吳嘉洲、分子生物研究所所長程淮榮、中研院副院長唐堂、分子生物研究所助研究員陳昇宏與分子生物研究所副所長李秀敏，出席成果發表會。記者林澔一／攝影

同一個體的生跟死其實同時發生！生命發育過程中，細胞迅速增生，並分化出多細胞生物體上的各種組織與器官，但同時也會有大量細胞死亡。中研院首度發現，「活性氧化物」所造成的鐵死亡觸發波，是造成大規模細胞死亡的原因，爲胚胎髮育提供了新的解釋，就如同鳳凰從灰燼中浴火重生，未來有望應用於癌症治療、神經退化疾病，或農業作物病蟲害防治等。

19世紀以來，科學家發現在生命發育的過程中，細胞會迅速增生，並分化出多細胞生物體上的各種組織與器官，但增生的同時卻也會伴隨大規模的細胞死亡，這個現象過去已在雞胚胎中被發現，卻直到2012年才正式被命名爲「鐵死亡」。

中央研究院分子生物研究所陳昇宏助研究員團隊，結合生物及數理專長，透過數學建模，驗證鐵死亡觸發波的細胞訊號傳導迴路，爲器官生成過程提出重要研究解釋。

這次是首度發現「活性氧化物」所造成的鐵死亡觸發波（ferroptosis trigger wave），是造成大規模細胞死亡原因，爲胚胎髮育提供新的解釋，研究成果於7月登上國際頂尖期刊《自然》（Nature）；活性氧化物是生物體內進行有氧代謝時產生的，包括過氧化物和含氧自由基等，過多的活性氧化物會對細胞和基因結構造成損壞。

陳昇宏指出，腦中風、腎衰竭等疾病，都和細胞大面積死亡有關，細胞膜的脂質會藉由氧化過程，發生形狀上的改變甚至斷裂，會讓膜的形狀變得不規則、破裂，細胞膜一但破裂就會造成細胞死亡，而氧化過程需要鐵離子觸發現象，由活性氧化物引起的鐵死亡觸發波一次可使動輒數百萬個細胞死亡。

陳昇宏表示，鐵死亡觸發波的機制，是透過化學訊號將細胞的開關打開，當細胞接收到訊息後，再傳給下一個細胞，類似骨牌效應的概念，透過24小時不間斷的細胞縮時動態攝影，結合大數據影像分析。

具有電機工程背景的博士後研究學者吳嘉洲以數學模型準確模擬，發現一定閾值以下，細胞不會有鐵死亡觸發波發生，當壓力逐漸增大，鐵死亡觸發波速度會愈來愈快，發現鐵死亡觸發波可藉由化學訊號的連續觸發，進行長距離、無邊際的等速傳播。

建造一座橋需要暫時性橋墩支撐，整個結構穩定後就會移除，陳昇宏形容，鐵死亡觸發波就像是把這些暫時性橋墩移除重要機制，過去相關研究多半認爲，鐵死亡侷限在疾病範疇，不被認爲自然情況下會發生，但這次的研究證明，鐵死亡可以在正常生物個體發生，且被當成一種移除大量細胞跟組織的策略。

陳昇宏說，以癌症治療爲例，不論遺傳或非遺傳細胞，經過治療後，很多都會存活下來，產生抗藥性，這是需要突破的一點，鐵死亡觸發波的特性在於，經過的細胞幾乎百分之百會死掉，也許可以提供新策略，針對其「長距離無邊界」的特性，是否誤殺其他細胞，目前看來癌細胞對鐵死亡特別敏感，主要是因爲想要長得快，就會產生較多樣化壓力，容易受到鐵死亡影響而死亡。

至於未來應用於自體免疫疾病治療的可能性，陳昇宏表示，免疫細胞很重要的武器就是活性氧化物，它們藉由這種方式殺死病原菌，已有研究發現，身體內的免疫細胞藉由引發鐵死亡，造成疾病細胞死亡，如何設計治療免疫或癌症相關治療的策略，是未來很重要的趨勢。

神經細胞容易受到鐵死亡影響是確定的，但尚未得知機轉爲何，很值得往漸凍症（ALS）等神經退化疾病方向做研究，也許能夠抑制病程發生，後續對於鐵死亡的研究，需要發育生物學家加入，找到生命如何控制鐵死亡觸發波，用遺傳工程方式控制發生與否；癌症等治療，需要跟癌症生物學家及臨牀醫師加入，合作並討論如何實際用在病人身上。

事實上，在植物細胞中也有鐵死亡的現象，因爲植物有、動物有，陳昇宏推測，有細胞膜的生物可能都會出現鐵死亡，未來也許有望應用於植物病蟲害防治等領域。

活性氧化物由體內生成，研究觀察到鐵死亡觸發波在生命發育中，展現出一套獨特的細胞演化記憶，陳昇宏表示，下一階段需要關注在特定發育階段的狀況，例如發預計天后在什麼樣的器官會發生，目前僅觀察到7.5天時在雞的腳部肌肉有相關現象，需要探究其他器官是否會有這樣的現象。

之所以拿雞作爲研究項目，陳昇宏笑說，這和整個研究脈絡相關，1950年代有雞胚胎研究人員發現這樣的現象，這篇論文的第一作者、中研院國際研究生分子與細胞學程博士生許碧領提出做這個研究，所以才以這樣的脈絡進行，也許可以多觀察其他器官甚至物種。

中研院分子生物研究所助研究員陳昇宏說，鐵死亡開始往外傳播，跟細胞膜的氧化有關，在細胞死亡前有氧化現象，黃色就是膜的氧化現象，白色則是細胞死亡。記者林澔一／攝影

中研院分子與細胞學程博士生許碧領（右起）、分子生物研究所助研究員陳昇宏與博士後研究學者吳嘉洲等人，發現「鐵死亡」可以在正常生物個體發生。記者林澔一／攝影

中研院分子生物研究所助研究員陳昇宏與研究團隊，首度發現「活性氧化物」所造成的「鐵死亡觸發波」，是造成大規模細胞死亡原因，爲胚胎髮育提供了一種新的解釋。記者林澔一／攝影