中國科學家制備50微米高分辨率神經探針，首次利用該技術在小鼠腦內直接檢測到血清素，比電化學傳感器敏感度提升3-6個數量級

目前，市場上的治療神經疾病（如抑鬱症）的藥物通常有很強的副作用，並且治療效果因人而異。人們至今對大多數神經疾病的致病機理尚未完全清楚，對大腦相關功能的理解還處在“黑盒子”狀態。

而神經遞質血清素對神經性疾病的調控起着至關重要的作用，檢測腦內血清素濃度成爲理解相關神經迴路、解開神經疾病的治病機理的“關鍵鑰匙”。因此，如何在腦內高選擇性、高敏感度地在相關濃度和時間尺度檢測神經遞質是科學家致力解決的重點。

圖丨高通量神經探針，4 英寸硅片上製備出 150 根神經探針（來源：趙傳真）

爲此，加利福尼亞大學洛杉磯分校（UCLA，University of California, Los Angeles）團隊利用傳統半導體微加工流程，製備了一種新型可植入生物傳感器。他們在 4 英寸硅片上同時製備出 150 根微型神經探針，其厚度和寬度僅爲 50 微米（相當於人的頭髮絲直徑）。並且，該研究首次通過這種技術用晶體管傳感器在小鼠腦內檢測到血清素。

圖丨相關論文（來源：Science Advances）

相關論文以《用於體內神經遞質監測的可植入適體場效應晶體管神經探針》（Implantable aptamer-field-effect transistor neuroprobes for in vivo neurotransmitter monitoring）爲題發表在 Science Advances 上 [1]。

談及這項在 UCLA 讀博期間的研究，該論文第一作者、斯坦福大學化工系博士後趙傳真表示，“該研究爲進一步理解腦內信號傳遞方式，檢測腦內化學信號的濃度，以及理解精神疾病的致病機理提供了強有力的工具。”

在 4 英寸硅片同時製備 150 根微型神經探針，敏感度較電化學傳感器提升 3-6 個數量級

該團隊聚焦於腦內的生物信號分子的檢測與研究，並在多年前已開始初步嘗試。2018 年，他們製備了適配體-場效應晶體管生物傳感器，併成功地檢測到與多種疾病有關的血清素、多巴胺、葡萄糖和脂質受體，並發現這些受體具有極高選擇性和靈敏度 [2]。

圖丨神經探針製造過程的示意圖（來源：Science Advances）

雖然近年來測量體內電信號的工具已得到廣泛開發，但檢測神經化學記錄的相關技術仍然有限。那麼，直接檢測腦內信號有怎樣的難點？

相比於物理形式比較統一腦電信號，超過一百種化學結構相似的神經遞質在腦內發揮着完全不同的生理作用。在神級突觸，腦內信號主要靠神經遞質進行傳遞。因此，完全理解大腦信息傳遞和相關疾病致病機理需要理解相關神經遞質的信號，而這就需要超高敏感性的檢測工具。

基於此，該團隊在探針針尖使用溶膠-凝膠工藝製備了 4 納米厚的氧化物半導體傳感器。這種新型傳感器可在體液中檢測 10fmol/dm3（飛摩爾每升）的血清素。並且，可在 10 個數量級有動態響應，這比以往的電化學傳感器敏感度（納摩爾每升到微摩爾每升）提升了 3 至 6 個數量級。

圖丨該團隊核心成員合影，從左至右依次爲：凱文·陳（Kevin Cheung）博士，納可中冢（Nako Nakatsuka）博士，安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授，趙傳真博士（來源：趙傳真）

檢測腦內信號的另一個難點在於，在體液區分化學結構非常相似、分子重疊，甚至只有一個官能團不同分子等複雜的環境下，是否能進行“精準識別”？因此，傳感器的超高選擇性至關重要，而該團隊所利用超高選擇性適體爲這一要求奠定了基礎。

於是，該團隊利用微機電系統（MEMS），結合納米級別的氧化銦（In2O3）新型半導體，以一種高通量的方式在 4 英寸的硅片上同時製備出了 150 根可植入微型神經探針，該探針的厚度和寬度可低至 50 微米（相當於人體頭髮絲的直徑），併兼具良好的柔性及穩定性。

動圖丨 50 微米厚和 50 微米寬的硅基神經探針（來源：趙傳真）

這種新型可植入生物傳感器不僅能減小對被測的腦組織造成的創傷面積，同時，還提供了較高的空間分辨率及時間分辨率。趙傳真表示，“用這種新型傳感器在不同分子基本低於 5%-10% 的選擇性，這種選擇性是電化學方法和基於抗體的傳感器中都難以實現的。”

製備該器件階段也並不順利，難點在於，新型可植入生物傳感器並沒有太多以往可借鑑的報道。於是，該團隊通過與相關課題組、其他領域專家的不斷交流，一步步討論及確認瞭如何將系統集成、怎樣將尺寸從較大面積縮小、做薄，並做到可植入等問題。

圖丨利用可植入神經探針監測腦內神經遞質的傳遞（來源：Science Advances）

爲研究血清素相關神經迴路的工作，該團隊還做了體外驗證和活體小鼠實驗。在體外實驗中，研究人員在小鼠腦組織液中成功地檢測到相關信號。在活體小鼠實驗中，他們選擇了缺少血清素傳輸蛋白（SERT）的老鼠作爲模型。

對此，趙傳真解釋道：“這種老鼠腦內因爲缺少相關蛋白，而被認爲具有較慢的血清素響應時間，我們希望通過新型傳感器來檢測這種現象。”

圖丨柔性 50 微米神經探針的製造和表徵（來源：Science Advances）

該團隊在小鼠腦內中縫核區域用電化學刺激的方法測量，然後，在紋狀體區的神經突觸捕捉到了血清素的釋放和再攝取的過程。他們觀測到約 10-20 秒的響應時間，這與動物模型的預期一致。

因此，該實驗證實了這種新型可植入生物傳感器能在活體小鼠腦內實現神經學相關的研究。

或將與腦機接口等技術結合，有望加速理解神經疾病的致病機理，推動個性化醫療發展

該團隊希望通過這種技術檢測到腦內的化學信號濃度，以及可能會理解神經疾病的致病機理，包括抑鬱症、焦慮症、阿爾茲海默等。如果能清楚地瞭解神經疾病的致病機理，則可對不同的人“對症下藥”。

現有的腦機接口技術平臺基本利用電生理技術，而化學信號干預爲腦機接口提供了新的可能性。“化學信號能夠更精準和直接地干預相關神經疾病，從而有望將腦機接口提高到一個新的層面。”趙傳真說。

目前，醫生對於精神類患者的疾病評估，主要依靠談話等主管判斷，再根據精神量表情況打分進行綜合診斷。

如果想實現對精神疾病更客觀、精準的診斷，需要更多專家參與最終形成可量化評估的“標準化指標”。有了這種“標準”後，再通過新型傳感器對腦內信號的實時檢測，從而實現更精準的個性化醫療。

此外，該研究採用傳統半導體微加工流程，這種製備方法和其他神經探針可以高度兼容，能在將來和其他工具結合，包括神經動作電位檢測和光遺傳學，實現在同一探針上多種信號的同時檢測（例如，溫度、酶基、光子和電生理傳感器、以及光學和微流體致動器等）。

接下來，該團隊希望做更多的動物模型來檢測大腦回路。“我們希望通過理解大腦回路之後，通過我們的技術再去和腦機接口等技術結合或對其有啓發，通過檢測到腦內分子的變化在神經疾病形成之前，就可進行早期干預或預防。”趙傳真說。

圖丨單根可植入神經探針的掃描電子顯微鏡照片（來源：趙傳真）

據悉，這種傳感器本身的相應時間爲 2-3 秒，而目前，該技術在小鼠腦內檢測血清素已實現 10-20 秒的時間分辨率。

該團隊希望未來可實現亞秒級的時間分辨率，以更清楚地瞭解神經化學物質的動態通量和其中編碼的信息，這需要開發額外的傳感算法和儀器。此外，生物傳感器的穩定性和準確性仍是接下來將優化的重點方向。

具有交叉科研背景，將通過柔性電子平臺更好地實現體內生物信號檢測

該研究是趙傳真在 UCLA 讀博期間的工作成果，其博士導師爲保羅·魏斯（Paul Weiss）教授和安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授。

魏斯教授從事微納器件研究，是著名的納米材料學家，是領域內頂尖雜誌 ACS Nano 的創刊主編；安德魯斯教授則爲著名的神經生物學家和化學家。因此，在研究背景上，趙傳真有天然的化學、材料及生物學的“交叉背景”。

圖丨趙傳真與博士導師安妮·安德魯斯（Anne Andrews）教授（左一）以及保羅·魏斯（Paul Weiss）教授（來源：趙傳真）

趙傳真的主要研究方向爲體內生物信號檢測， 目前已經研發出可植入以及可穿戴式生物傳感器，致力於在大腦、汗液以及其他體液環境中檢測生物信號分子 。

他認爲，柔性電子是人機交互的終極界面，希望通過柔性電子的平臺，更好地實現生物器件的製備與技術推進。因此，在他博士畢業後，於 2021 年 1 月來到斯坦福大學鮑哲南教授課題組做博後研究。與創新成果相比，偏臨牀和成果應用的方向將是趙傳真的研究重點，在他看來，這將爲更多的人帶來科研成果的積極影響。

談及對未來的期待，趙傳真表示，生物分子信號是人體健康的核心。未來希望構建一些器件和平臺，通過這些平臺能包括可植入器件、可穿戴器件等更好地理解人體、更精準地監測人體的生物信號分子，從而延長人的壽命和提升人們整體的幸福指數。

參考資料：

1.Chuanzhen Zhao et al .Science Advances 7,48(2021). DOI: 10.1126/sciadv.abj7422

2.Nako Nakatsuka et al. Science 362, 6412,319-324(2018).DOI:10.1126/science.aao6750

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