中國科大校友專訪：AlphaFold3開源是衆望所歸

採訪嘉賓自我介紹：

我叫王宗安，2008年到2012年在中科大讀的本科，2012年到2020年在美國芝加哥大學深造，直到2020年初完成博士學位。回國之後在深圳的華大生命科學研究院擔任工程師。在學校讀書的時候，我的研究方向是蛋白質計算，工作之後繼續在同一方向研究。

問題一：人工智能如何用來研究蛋白質？這項技術的發展歷程是什麼？

我們可以從兩個方面來探討，首先是人工智能，其實就是深度學習，屬於機器學習的一個分類，其次是蛋白質研究，我們主要限定在蛋白質摺疊方向的計算研究，具體來說，即通過計算手段來研究蛋白質摺疊之後的最終結構，也就是生物學中很重要的蛋白質摺疊問題，即蛋白質結構預測。同時也是今年獲得諾貝爾化學獎表彰的一個方向，另一個設計表彰的方向就是蛋白質的計算設計。我本人其實更熟悉第一個方向。

其實用計算方法來解決蛋白質摺疊問題的歷史發展脈絡相當清晰。1994年，由 John Moult 等幾位科學家聯合創辦了蛋白質結構預測關鍵評估（Critical Assessment of Protein Structure Prediction）這一重要比賽，簡稱CASP。由學術界牽頭，鼓勵學術界和工業界開發計算工具，來預測蛋白質摺疊的最終結構。這個比賽每兩年舉辦一次，一直到今年，已經走過了整整30年，今年是第16屆，下個月月底就可能出現今年比賽的結果了。而整個歷程中的里程碑事件也很清楚：

2002年的第五屆CASP出現了第一個重大的里程碑事件，首次使用同源模版構建蛋白質摺疊結構。

第二個重大的里程碑事件出現在2012年的第10屆CASP，同時也可以說從02年到12年這十年間的五屆比賽，結果基本上都處於停滯狀態，沒有明顯進步。但其實很多科學在早期的發展都相當緩慢。而到了2012年首次使用了接觸圖（contact map）來預測結構，取得了一定進展。

緊接着是2014年的第11屆CASP，出現了多序列比對（MSA）技術，又過了兩年到第12屆CASP首次使用了殘差網絡，也是深度學習/人工智能首次亮相，並且取得了很好的結果。

在2018年第13屆CASP上，第一代AlphaFold，也就是original AlphaFold 參與比賽，它所採用的技術路線依然是2016年的技術路線。

到了2020年，出現了第二代AlphaFold，即AlphaFold2，它和AlphaFold1可以說是兩種截然不同的技術，第二代的創新性非常強大，所以今年的諾貝爾獎頒獎辭中明確指出，化學獎的一半是頒發給AlphaFold2。因爲在不同語境之下，AlphaFold這個詞可以指代一代、二代、甚至三代。但諾貝爾化學獎清楚表明是表彰AlphaFold2，AlphaFold2預測了幾乎所有的已知蛋白質。

2020年11月30日當天晚上出了比賽結果，12月就相對外公佈了AlphaFold，但文章和代碼並沒有同時公佈。相關論文在2021年7月15日發表在《自然》（Nature）期刊上，因爲AlphaFold所屬的DeepMind公司在英國。也在同一天，大衛·貝克課題組的RoseTTAFold論文發表美國的《科學》（Science）期刊上。又過了一週，7月22日，AlphaFold的DeepMind公司公佈了第一批在蛋白質組水平上的結構預測，總共35萬個，包含了98.5%人源蛋白組的2萬個結構，以及大概20種諸如斑馬魚、大腸桿菌等模式生物的全蛋白組的預測結構。這就是後來AlphaFold數據庫的原型，在這個基礎上他們的團隊持續擴充，最終擴充到了2.14億個，即全部人類已知的蛋白質序列。所謂的蛋白質序列就是直接通過蛋白質測序得到的序列。

問題二：John M. Jumper是一位怎樣的科學家？共事時有什麼經歷？

我的博士課題的前一半就是他直接指導的，到了後半階段，他就已經接近要離校了，我的博士研究是在他已有工作、他的博士論文的基礎上做了一些延展。但我並不瞭解他作爲一名老師是怎樣的。我們學校要求所有人在第一年都要做助教，我當時並不知道他做助教的風格。

但後來幾年與他共事之後，我覺得如果有問題，就可以直接問他。他給人的感覺是，如果提問的人很謙虛，是向他虛心求教，他平時就是很謙虛的人，此時他會表現得更加謙虛。但如果提問的人做出一副不屑一顧的態度，因爲大家都認爲自己很聰明，所以一旦有人抱着自己屈尊俯就的不屑態度去提問，他反而可能表現得很倨傲。實際上Jumper很樂於傳授知識，但一般也不會主動跟學生去討論問題。另一方面，他自己也很忙，絕大多數時間在家工作，照顧剛出生的兩個孩子，每天大概來學校一個小時左右，是爲了跟其他導師討論，主要是跟年輕一些的導師交流。我們的導師Karl Freed年長很多，Jumper和我是Karl導師這一輩培養的最後兩個博士了。另外一位是年輕的導師Tobin Sosnick，Jumper會和Tobin聊上一個多小時，結束後就離開了。

所以，如果有人有問題，得趕緊抓住他提問，他既不好爲人師，另外也很忙，時間很有限。

問題三：畢業之後和Jumper還有聯繫嗎？

很少了。在他獲得諾貝爾獎之後我給他發了一封郵件，但我知道估計他的郵箱早已塞滿了祝賀郵件，大概過了兩週，他回覆了郵件。而且我們，包括我們組內的師兄弟，畢業前後的最主要關係是關係很好的同事，不僅是中國人，美國人也是如此。同事之間私下並沒有很多交往，在學校的時候，同事或者同組員關係融洽，但不代表私下也會玩到一起。平時科研時大家都很忙碌，也會花更多時間在研究上面，大家都很有邊界感。

問題四：在公司和在學校的科研有什麼不同？

我在博士畢業之後，在學校以博士後的身份多待了幾個月，算作爲緩衝期。所以在學校我作爲員工的時間很短，作爲學生的時間很長。

首先，這個比較可能不是很公平，因爲學生有畢業壓力，而員工是合同制，所以沒有畢業壓力。

其次，也有相同點。華大集團總共有一萬一千人，而華大研究院是華大全資的一級子公司，主要以科研爲主，在華大研究院的兩千多人中有80%到90%的研究員，這點跟學校就很像。去年整個華大集團發表了382篇論文，大部分都是華大研究院作爲第一作者單位或通訊作者單位發表的。而在CNS上，包括正刊和子刊發表了約30多篇論文。所以，華大在生命科學領域，是全世界所有同類公司中排名前十，根據自然指數（Nature Index），去年華大排名第八，而這前十名的公司中只有兩家是非藥企，華大便是其中之一，另一家是谷歌的母公司字母表（也是DeepMind的母公司），而剩下的八家都是諸如諾華、羅氏等藥企。

而華大從生命科學研究的角度來說跟學校並沒有太多差別，如果說有的話，首先可能是壓力小，朝九晚六，也不加班。其次學術壓力也相對小，在學校無論博後還是學生，學術環境競爭還是比較激烈的。另外，公司有相對豐厚的薪酬。以Jumper爲例，他現在在美國即便在哈佛或者芝加哥大學擔任化學系講席教授，可能一年的薪酬約20多萬美金，而在DeepMind一年的薪酬可能就高達500萬甚至1000萬美元，即便如此，這也不算誇張。

另外還有一個區別就是我們不一定要申請基金，儘管公司鼓勵研究人員申請國自然、省自然或者市自然以及各類基金，我們每年都要寫申請書，如果獲得了基金，公司會有額外獎勵，但如果沒有申請上，也沒有損失。

問題五：爲什麼選擇將自己的研究完全開源？

首先在學術界，不是所有課題組會把自己寫的軟件開源，但我認爲開源應該受到學術界鼓勵甚至強制。有些課題組發表論文之後，也不想把自己的技術商業化，但處於競爭考慮，他們依然選擇不開源。因爲一旦開源，使用的團隊數量增加，那麼日後發表同類論文的難度也會增加，這種現象在芝加哥大學也有，業內非常頂尖的課題組爲了規避競爭，會選擇不開源。

其次，我們鼓勵開源，因爲開源之後，別人可以重複你的研究工作，在完全開源之後，你的所有研究都應當能夠經得起他人的檢驗以及復現。

另外，鼓勵開源讓更多人使用，而且每個課題組的研究重心各不相同，那麼他們就能幫助添加一些拓展功能，此外還有助於除漏洞。例如像大衛·貝克課題組發展的Rosetta軟件，後來還發展成了Rosetta社區，已經運營超過20年了，全世界數十萬人都在使用，其中絕大多數的功能相當於外部第三方用戶自己添加的，大家一起來使用，添磚加瓦，共同促進了整個領域的繁榮。

我們還可以看到AlphaFold2的應用實例，它隨着論文的發表同時也開源了自己的推理部分，雖然訓練部分沒開源。但開源了推理部分之後，大家都能使用。在論文發表的短短三年內，引用次數已經超過2.7萬次，作爲化學領域的論文，這個引用量非常龐大。其中一個原因就是開源之後，大家各種嘗試，推動它的邊界。就在它開源的最初一兩個月，全世界的課題組都在做稀奇古怪的嘗試，每個課題組的研究重心、研究方向都不一樣，所以都在嘗試AlphaFold能不能適合自己的研究體系，或者加一些魔改、或者做一些巧妙的改動。也就說，DeepMind可能自己無法測試到的邊界，由全世界數以十萬計的第三方用戶們來共同測試完成。這也體現在諾貝爾獎的頒獎辭中：AlphaFold2已經被全世界190多個國家和地區，超過100萬名科研工作者使用。

現在流行科學民主，Scientifi democracy，或者說科學可及性，科研曲高和寡固然好，但曲高和衆更好。但今年五月發佈的AlphaFold3卻沒有開源，因爲發表在《自然》期刊上論文都規定要求開源，期刊也因此遭受了不少批評，所以迫於各種外界壓力，團隊承諾今年年底或明年年初會開源。但我們尚不清楚其開源形式，最值得期待的情況就是如同AlphaFold2一樣，可以使用推理模型，而訓練模型屬於商業機密，很可能不會開源。而次好一些的情況是隻開源推理代碼，但不開放訓練權重，沒有參數就得要第三方自己去訓練參數，這也是很有可能的，也符合學術規範。目前AlphaFold3論文的引用量只有三五百，這低於同期AlphaFold2的引用量，但實際上第三代更加強大，允許各種分子。引用量的減少可能與不開源相關，應爲使用的人數量少了，它只提供了一個在線服務器，使用起來並不方便。而且功能也有所限制，在這樣的情況下大家無法測試它的邊界，去充分嘗試自己感興趣的課題。

問題六：未來人工智能還可能在哪些領域得到更好的應用？

我的個人感受是和蛋白質相關，和生物體相關的東西很多。但人工智能仍然需要大數據，但凡去摺疊這個問題首先就得匹配相當大量的數據，需要積累足夠多的結構數據。當年AlphaFold2通過不斷積累獲得了20萬個結構，現在每年增加一萬多個結構，從AlphaFold2出來的序列數據已經多達數億條，已經是一個相當大的數據體量。

另外，蛋白質摺疊問題從數學上來說屬於定義良好（well defined）的問題，非常適合使用人工智能、深度學習來探索，因爲應用數學中一個問題但凡能夠良好定義，就適合人工智能去拓展。

問題七：如何評價像Foldit這種通過遊戲進行科研的形式？

我在科大讀本科的時候就安裝過這個遊戲，它出現得很早，軟件體量很小，但打開玩了幾分鐘之後就再也沒繼續了。作爲遊戲，很可惜，它的可玩性不大，就是不好玩。

其次作爲科研工具，它的用處也不大，實驗科學家、計算科學家並不會把它真正應用到自己的實驗課題中。雖然它的最終目標是蛋白質摺疊後的結構，也屬於結構預測工具，但可惜並沒有應用到科研中。

我個人認爲它的價值更多在於新聞和媒體價值。

另外一個是它會利用幾十萬人同時在線的計算機資源，可能我的認識不一定準確。我記得在安裝之後，用戶會給遊戲一定的許可，即使在電腦休眠狀態下，遊戲也可以運用個人電腦的計算資源從後臺統一來運算。這在計算機資源還比較緊張的當年，通過遊戲方式讓全民參與蛋白質摺疊問題的研究。

問題八：平時如何在學習、工作中保持專注？

我當年在大學讀書的時候，智能手機還沒有普及，也沒有電腦。主要就是對着書本和草稿紙，這樣保持專注反而很容易，連走神分心的渠道都沒有。

而現在智能手機放在身邊，就很容易隔一段時間看一下朋友圈什麼的，我覺得大家都是這樣的工作狀態。對我個人來說，要保持專注取決於工作內容是否重要、是否有趣。如果是的話，那我可能較長一段時間會專心致志地工作，不會去做其他事情，否則我也很難長時間保持工作狀態。

另外，要保持精力的話鍛鍊身體是不錯的選項，能精力充沛地投入工作。也可以藉助咖啡、茶等外部刺激手段，都有助於保持專注。

問題九：有沒有推薦的科普讀物？

去年我讀了一本關於科學和科學家的文學書籍，我個人覺得很好，書名叫做《當我不再理解世界》，由人民文學出版社翻譯出版，智利作家撰寫的科學小說，一共有四篇，基於真實的科學家，三個短篇和一箇中篇，文風很像茨威格。但我認爲要比《人類羣星閃耀時》寫得還好。

第一個故事的主人公是弗里茲·哈勃，第二個故事寫了卡爾史瓦西，第三個故事寫了兩位數學家：望月新一和格羅滕迪克，最後一篇是三位物理學家：海森堡、德布羅意和薛定諤。

科學家是真實的人物，但故事則根據真實事件經作者演繹而成，不是真事。我感覺他寫的這四篇故事是想表明，這些科學家的出發點是爲了更深刻地理解我們這個世界，但最終卻使得我們的世界變得更加難以理解，這樣一段心路歷程，寫得非常好。

問題十：有什麼科研建議和經驗分享？

我很慚愧，我覺得本科學習其實沒有什麼必要的經驗，因爲本科學習難度並不大，對於中科大的師弟師妹來說都不會有什麼問題。

但我科研做得很一般，沒有什麼特別值得分享的經驗。一定要說的話，我覺得選擇比努力更重要，對於低年級的同學們，如果將來致力於科研的話，那麼請慎重地選擇自己的科研方向、科研課題組以及科研學術機構，這比個人純粹的努力更重要。因爲選擇之後的差距可能會非常大，科研作爲事業的話，已經不再是單純的一門學科和課程，涉及的還包括學習本身之外的其他問題。

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