浙江大學，再發Nature！

繼2022年4月27日之後，浙江大學再發Nature，上次是浙大物理學院，那麼這次，又是哪個學院呢？

讓我們拭目以待！

動物，不斷地收到來自周圍環境的各種感官刺激，如氣味、聲音、光和觸覺等。這些感官輸入，對動物尋找食物和躲避捕食者來說是必不可少的，但它們也會影響它們的生理狀態，並可能導致癌症等疾病。惡性膠質瘤是最致命的一種腦腫瘤，已知它在細胞水平上與神經元密切聯繫。然而，外界感官刺激，是否能直接影響正常生活條件下惡性膠質瘤的發展，尚不清楚。

在此，來自浙江大學的劉衝等研究者報道，發現嗅覺可以直接調控腦膠質瘤的形成。相關論文以題爲“Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1”於2022年05月11日發表在Nature上。

高級別膠質瘤(HGGs)，是中樞神經系統(CNS)最常見的癌症類型，尤其是膠質母細胞瘤，目前即使進行積極的手術切除和放療，也無法治癒。大腦是由許多類型的細胞組成的，這些細胞必須精確地協調起來，才能維持正常大腦功能的完整性。同時，膠質瘤細胞與幾種類型的細胞交流，如星形膠質細胞、內皮細胞、周細胞、免疫細胞和神經元，形成獨特的微環境，對腫瘤細胞的進展和侵襲至關重要。瞭解腫瘤微環境的組織及其發展，與HGGs的防治有着密切的關係。

神經系統，在癌症的發病機制中起着關鍵作用。首先，在周圍神經系統(PNS)中報道，後來在中樞神經系統中，不同類型的神經元細胞影響各種癌症的生長和轉移。在中樞神經系統中，腦膠質瘤細胞或轉移性癌細胞，已被報道通過突觸樣結構與神經元密切相互作用，以促進膠質瘤細胞的生長，或通過旁分泌因子如神經膠質素3 (NLGN3)，或通過神經遞質。儘管這些研究，揭示了神經元活性在腫瘤細胞的發展過程中起着關鍵作用，但神經元活性是否會影響HGGs在其原生微環境中的轉化仍不清楚。此外，在正常生理條件下，大腦中的功能性神經元迴路是否參與了這一過程，這一點在很大程度上是未知的。

值得注意的是，HGG在大腦中具有區域特異性分佈，在特定的大腦區域定位可導致嚴重的神經症狀，阻礙成功切除。目前還不清楚是什麼控制着HGGs的區域分佈。一種假設是，某些功能性的神經元迴路，例如那些負責外部環境刺激的感覺輸入的神經元，可能會通過其特殊的神經元迴路影響HGGs的起始和發展。

在這裡，研究者使用一個本地小鼠遺傳模型來驗證這一假設，以OPCs作爲細胞起源的成年腦膠質瘤發生。在一個本地小鼠模型中，再現了成人膠質瘤起源於少突膠質細胞前體細胞(OPCs)，膠質瘤優先出現在嗅球，這是大腦嗅覺迴路的第一個繼電器。控制嗅覺受體神經元(orn)的活動，影響膠質瘤的發展。機制上，嗅覺刺激二尖瓣和簇毛(M/T)細胞，這些細胞接收來自於ORNs的感覺信息，並以一種活性依賴的方式釋放胰島素樣生長因子1 (IGF1)。在M/T細胞中特異性敲除Igf1可抑制腦膠質瘤的發生。此外，在癌前突變的OPCs中敲除IGF1受體，可以消除ORN-活性依賴性的有絲分裂作用。該發現，通過相應的感覺神經元迴路，建立了感覺體驗和腦膠質瘤形成之間的聯繫。

圖1. OB是腫瘤的熱點

圖2. ORN活性的化學或物理擾動影響膠質瘤

圖3. IGF1在小鼠嗅覺系統中表達

圖4. 嗅覺通過M/T細胞的IGF1調控腦膠質瘤的發生

作者簡介

劉衝博士實驗室長期致力於膠質瘤發生與起源研究，通過發展一系列超高時間-空間分辨率基因工程小鼠模型，實現對於膠質瘤起源及整個演進過程的可視化追蹤及精準在體生物學分析；並通過多學科交叉優勢，結合發育生物學研究理念，從不同層次和角度解析膠質瘤發生和演進的規律，並探索其臨牀轉化應用。主要研究成果包括：證明少突細胞前體細胞(Oligodendrocyte precursor cell, 簡稱OPC,大腦中一種膠質細胞)可以作爲膠質瘤細胞起源（Cell，2011，唯一一作）；構建體內克隆分析研究體系，揭示OPC穩態調控機制與命運決定規律，明確OPC穩態調控的關鍵分子開關 (Advanced Science，2021，唯一通訊)。建立超高時空單細胞分辨率小鼠癌症模型體系，用於自發性腫瘤微環境的可視化及功能分析，並從全新角度揭示外部感覺（嗅覺刺激）可以直接影響膠質瘤發生(Nature, In press，唯一通訊)。證明OPC樣腫瘤細胞（即表達OPC細胞標誌物的腫瘤細胞）普遍存在於各種表型的膠質瘤中，並行使腫瘤幹細胞功能（J. of Neuro-oncology, 2017，最後通訊；Front Mol Neurosci. 唯一通訊）；提供靶向剔除OPC樣腫瘤細胞治療膠質瘤的理論基礎 (Neuro-oncology, 2016，共同通訊)；提出通過干預早期階段膠質瘤突變細胞擴增模式，遏制和逆轉腫瘤演進的治療新範式，併爲針對類胰島素生長1受體（IGF1R）靶點的膠質瘤靶向治療提供臨牀前期基礎 (Advanced Science，2020，唯一通訊)。

感興趣的同學，可以訪問劉衝教授的主頁：

https://person.zju.edu.cn/liu_lab#768756

文獻信息

Chen, P., Wang, W., Liu, R. et al. Olfactory sensory experience regulates gliomagenesis via neuronal IGF1. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04719-9

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04719-9