循環腫瘤DNA在EGFR突變NSCLC診療中的應用潛力

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循環腫瘤DNA（ctDNA）是一種來源於腫瘤組織的循環遊離DNA（cfDNA），由腫瘤細胞凋亡、壞死和分泌外泌體釋放到血液中。由於攜帶腫瘤組織的信息密碼，ctDNA在惡性腫瘤診療中展現了出多種應用潛力，包括早期癌症檢測、分子殘留病竈（MRD）檢測、復發監測和治療反應監測等[1]。

近年來，非小細胞肺癌（NSCLC）分子靶向治療快速發展，表皮生長因子受體（EGFR）則是NSCLC的重要治療靶點。爲了進一步優化治療策略，研究者就ctDNA在EGFR突變（EGFRm）NSCLC中的應用價值展開了探索，以期給患者提供更爲精準的診治。在2024年的美國癌症研究協會（AACR）及美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上，均有NSCLC靶向治療相關研究公佈了ctDNA分析結果。基於此，本文就ctDNA在EGFRm NSCLC診療中的應用潛力進行討論。

ctDNA在EGFRm早期NSCLC中的作用

在早期NSCLC患者中，ctDNA具有復發預測和風險分層的能力，ctDNA分析結果可能有助於指導患者後續的治療[2]。

EVIDENCE研究和ADAURA研究是EGFRm NSCLC完全切除後輔助靶向治療的關鍵研究。EVIDENCE研究是一項多中心、開放標籤、III期隨機對照研究，主要終點爲無病生存期（DFS），次要終點爲3年和5年DFS率、OS以及安全性。該研究中期分析結果顯示[3]，對於II-IIIA期（AJCC第7版分期）EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者，埃克替尼輔助治療組的DFS長於輔助化療組，患者疾病復發或死亡風險較化療組下降64%（HR=0.36；95%CI：0.24-0.55）。

ADAURA研究則是一項全球多中心、雙盲、III期隨機對照臨牀研究，主要終點爲研究者評估的II-III期患者的DFS，次要終點爲IB-IIIA期患者的DFS、OS和安全性。該研究4年隨訪數據顯示[4]，在II-IIIA期（AJCC第7版分期）EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者中，奧希替尼輔助治療組中位DFS達65.8個月，與安慰劑組相比，奧希替尼組疾病復發或死亡風險降低77%（HR=0.23；95%CI：0.18-0.30）；IB-IIIA期（AJCC第7版分期）患者中，奧希替尼組疾病復發或死亡風險較安慰劑組降低73%（HR=0.27；95%CI：0.21-0.34）。

以上兩項大型前瞻性臨牀研究證實，EGFRm（19del/21L858R）NSCLC術後輔助靶向治療可爲患者帶來臨牀獲益。然而，如何進一步對患者進行風險分層，以及確定輔助靶向治療的時間仍需深入探討。

研究提示[5]，患者體內的殘留癌細胞可能導致癌症復發或轉移，但傳統影像學手段難以對其進行檢測。2023年9月，《JTO》雜誌發表了一項評估ctDNA作爲生物標誌物，來判斷EGFRm NSCLC患者MRD狀態的可行性和有效性的研究[6]。該研究將患者分爲了基線ctDNA陰性、基線ctDNA陽性但術後MRD陰性、基線ctDNA和術後MRD均陽性三組。結果顯示，三組患者3年DFS率的差異具有統計學意義(84% vs 78% vs 50%；P = 0.02)，這提示基於ctDNA-MRD狀態的風險分層和復發檢測具備可行性。

2024年ASCO年會上，ADAURA研究公佈了ctDNA-MRD探索性分析結果[7]。相較於DFS事件，患者MRD事件中位提前4.7個月發生，且大多數患者在輔助靶向治療期間保持MRD陰性。該研究進一步驗證了ctDNA-MRD檢測在早期EGFRm NSCLC中的應用價值，且有望通過ctDNA分析識別出能從更長時間的輔助靶向治療中獲益的潛在人羣。

ctDNA在EGFRm晚期NSCLC中的作用

在晚期EGFRm NSCLC中，ctDNA不僅可以指導識別患者靶向治療的耐藥機制，還具有對患者進行疾病預後分層的潛力，有望幫助確定哪些患者需要治療升級，而哪些患者可減輕治療強度，從而減少治療相關經濟負擔和不良反應[2]。

一、EGFR-TKI治療EGFRm（19del/L858R）晚期NSCLC的ctDNA分析

FLAURA 2是一項國際多中心、隨機、III期臨牀研究[8]，旨在評估奧希替尼聯合化療相比奧希替尼單藥一線治療EGFRm（19del/L858R）晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究結果顯示，研究者評估的奧希替尼聯合化療組和奧希替單藥組中位無進展生存期（PFS）分別爲25.5個月和16.7個月（HR=0.62；P＜0.0001），盲態獨立中心評估（BICR）的中位PFS爲29.4個月和19.9個月（HR=0.62；P=0.0002）。在安全性方面，奧希替尼聯合化療組≥3級不良事件（AE）的發生率在數值上高於奧希替尼單藥治療組。

2024年AACR大會上，FLAURA 2研究公佈了患者基線、治療開始後第3周和第6周ctDNA中EGFRm的動態變化結果，並探索了在接受奧希替尼聯合化療或奧希替尼單藥治療的患者中，EGFRm清除狀態與PFS的相關性[9]。結果提示，在基線檢測到血漿EGFRm的患者中，奧希替尼聯合化療的中位PFS長於奧希替尼單藥組（HR=0.60；95%CI：0.45-0.80）；在奧希替尼聯合化療組中，相較於基線檢測到血漿EGFRm的患者，基線未檢測到的患者中位PFS更長（HR=0.64；95%CI：0.42-0.98），奧希替尼單藥組有相似的趨勢（HR=0.51；95%CI：0.35-0.76）。在第3周EGFRm清除的患者中，奧希替尼聯合化療相較於奧希替尼單藥治療的中位PFS更長（HR=0.51；95%CI：0.35-0.75），第6周基於EGFRm清除狀態的PFS獲益與第3週一致。

二、EGFR-TKI治療EGFR T790M突變晚期NSCLC的ctDNA分析

除了EGFR經典突變外，有研究也探討了ctDNA在EGFR T790M突變晚期NSCLC中的預後價值。該研究爲一項單臂、開放標籤的2b期臨牀試驗，共納入220名獲得性/原發性EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者[10]。療效及安全性結果顯示，伏美替尼的客觀緩解率（ORR）爲74%（95%CI：68–80），疾病控制率（DCR）爲94%（95%CI：90–97），中位PFS爲9.6個月（95%CI：8.2–9.7），3級或更高級別AE發生率爲26%。

進一步ctDNA分析提示，基線血漿EGFR T790M陽性和EGFR T790M陰性患者，中位PFS相似（6.9 vs 6.8 個月；HR=0.99；p=0.96）。伏美替尼治療6周後，T790M突變清除的患者PFS長於T790M突變仍爲陽性的患者，但該差異無統計學意義（6.9 vs 8.2個月；HR=1.48；p=0.14）；血液腫瘤突變負荷（BTMB）高組（BTMB≥2.23）和BTMB低組（BTMB＜2.23）的PFS分別爲7.0個月和9.6個月（HR=1.73；P＜0.017）。

綜合以上數據可知，ctDNA動態監測在EGFRm晚期NSCLC患者中具有一定的臨牀應用價值。FLAURA 2研究ctDNA分析結果表明，基於ctDNA分析的血漿EGFRm清除狀態可能是患者的預後指標，有助於識別治療方案的潛在獲益人羣。而在伏美替尼治療EGFR T790M突變的研究中，基線時BTMB較低的患者中位PFS更長，表明ctDNA BTMB可能是T790M突變患者的有效預後指標。此外，該研究中基線檢測到血漿T790M突變和基線未檢測到血漿T790M突變的中位PFS相似，提示血漿T790M陰性患者在TKI治療進展後，可嘗試組織活檢以尋求第三代EGFR-TKI的治療機會。而該研究第6周T790M突變清除和仍有T790M突變的患者，PFS無統計學意義差異，這可能是由不同的患者羣體、治療方案和樣本量引起的，仍需要進一步探索。

挑戰和未來展望

ctDNA爲EGFRm NSCLC的診療提供了新的視角。然而，在臨牀實施中，ctDNA檢測仍面臨挑戰。首先，缺乏標準化的ctDNA檢測平臺；其次，ctDNA檢測存在假陽性的問題。未來還需規範ctDNA檢測的標準，並進一步提高ctDNA檢測的特異性和靈敏度。

與組織活檢相比，液體活檢在癌症治療的各個階段都具有多功能性。儘管目前主要聚焦於ctDNA檢測，但液體活檢的潛力遠不止於此。相信隨着技術的不斷進步，液體活檢有望在癌症診療中發揮更加重要的作用。

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參考文獻：

[1]Desai A, Lovly CM. Challenges in the implementation of ultrasensitive liquid biopsy approaches in precision oncology. J Immunother Cancer. 2023 Jun；11(6):e006793.

[2]Desai A, Vázquez TA, Arce KM, et al. ctDNA for the Evaluation and Management of EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2024 Feb 26;16(5):

940.

[3]He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EVIDENCE): a randomised,

open-label, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

[4]Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-

Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-

1840. Epub 2023 Jan 31. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Aug1;41(22):3877.

[5]吳一龍,陸舜,程穎,等.非小細胞肺癌分子殘留病竈專家共識[J].循證醫學, 2021, 21(3):7.

[6]Jung HA, Ku BM, Kim YJ, et al. Longitudinal Monitoring of Circulating Tumor DNA From Plasma in Patients With Curative Resected Stages I to IIIA EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2023 Sep;18(9):1199-1208.

[7]Tom John, Christian Grohe, Jonathan W. et al. Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIAnon-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ASCO, 8005.

[8]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y,et al.Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[9]Jänne, Pasi A，et al. FLAURA2: exploratory analysis of baseline (BL) and on-treatment plasma EGFRm dynamics in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed.2024 AACR,CT017.

[10]Shi Y, Hu X, Zhang S. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study[J]. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839.

審批編號CN-140941；過期日期2024-11-8

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