興大團隊 提供人類神經性疾病治療新方向

上述研究結果5月發表在國際知名的《自然通訊》(Nature Communications)期刊。

胡念仁表示,此項研究由國科會多年期研究經費支持,並結合中研院、臺灣大學、國家同步輻射研究中心、逢甲大學、東海大學及英國里茲大學多個研究團隊,包含中興大學生科中心蛋白質譜核心實驗室的技術支援,方得以完成此研究計劃。

此研究不僅展現興大在膜蛋白結構研究方面的卓越實力,也爲未來開發新型抗生素;甚至神經疾病的治療藥物,奠定了分子結構的基礎。

中興大學生物化學研究所副教授胡念仁及其團隊,與中央研究院院士蔡明道合作,使用最新的冷凍電子顯微鏡技術(Cryo-EM),成功解析細菌鉀離子通道蛋白KtrAB,在開啓和關閉狀態時的高解析度結構,有助提供人類神經性疾病的治療新方向。

鉀離子是細菌用來應對環境中滲透壓變化的關鍵電解質。而細菌透過控制鉀離子通道蛋白的開啓和關閉,來調節細胞內的鉀離子濃度,從而適應不同的滲透壓環境。因此,瞭解這些通道蛋白的分子結構,對研究細菌的生存機制非常重要。

這項研究解析出枯草桿菌KtrAB通道蛋白結合三磷酸腺苷(ATP)或是雙磷酸腺苷(ADP)的兩種分子結構,清楚揭示KtrAB如何被ATP激活而開啓,又如何被ADP抑制而關閉的分子機制。

更重要的是,上述研究還清楚的解析出鈉離子在ATP-KtrAB蛋白的結合位置,並證實鈉離子會與ATP會一起協助KtrAB通道的開啓。

鈉離子活化鉀離子通道,有其重要的生理意義,因爲細菌細胞內過高的鈉離子濃度,對細胞有毒性,需要鉀離子進入細胞來減輕這種毒性。由於KtrAB對細菌的存活很重要,因此,細菌KtrAB的結構爲開發新型抗生素提供重要的結構資訊。

基於該高解析度的蛋白結構,科學家可以使用生物資訊學和人工智能,來篩選可能與KtrAB通道蛋白結合的抑制分子,阻止細菌運輸鉀離子,從而導致細菌死亡,這將有助於設計新型抗生素,對抗細菌感染。

此外,這項研究也提供了鈉離子在激活鉀離子通道方面的作用機制,對了解人類神經細胞中的類似鉀離子通道蛋白(Na+-activated K+ channel, KNa)有重要意義,並可能對治療因KNa功能不正常所引起的癲癇、腦中風和創傷性腦損傷等神經疾病,可提供新的思路。