我們怎麼知道什麼時候小便？

利維坦按：

估計很多人有以下類似的體驗：當你尿急的時候，如果忽然出現一件比尿急更緊迫的事情，你的大腦就會立即投入到處理那件緊急事件當中——此時你的尿意全無，就彷彿膀胱中快要憋炸的尿液並不存在一樣。

長期以來，人們一直對於大腦-膀胱的信號控制與回饋機制充滿了好奇：爲什麼明明沒有什麼尿，但（大腦）就是想要讓你去趟廁所？夜尿症究竟是怎麼回事？尿失禁又是什麼原因導致的？

你在開車，眼睛盯着路面，突然感覺下腹部一陣刺痛。一個小時前喝的那大杯可樂已經通過腎臟進入膀胱。你心想，“該找地方停車了，”於是開始尋找出口匝道。

對大多數人來說，進入高速公路的休息站小便是再普通不過的經歷。但對於神經科學家麗塔·瓦倫蒂諾（Rita Valentino）來說，這卻不那麼普通。她研究大腦如何感知、解釋和處理來自膀胱的信號。大腦能接收膀胱的感受信號，將其與外部環境的信號（如路上的景象和聲音）結合，隨後利用這些信息採取行動（找到一個安全、合適的地方小便）——瓦倫蒂諾對這種能力感到着迷。“對我來說，這是大腦所做的美妙事情的一個例證，”她說。

科學家曾經認爲，我們的膀胱是由一個相對簡單的反射控制的——在儲存尿液和排放尿液之間有一個“開關”。“現在我們意識到它比這複雜得多，”現任美國國家藥物濫用研究所神經科學和行爲部主任的瓦倫蒂諾說。一個複雜的大腦區域網絡，包括決策、社交互動和身體內部狀態意識（也稱爲內感受[interoception]）等功能，也參與了這一過程。

除了極其複雜之外，該系統也非常脆弱。科學家估計，超過十分之一的成年人患有膀胱過度活躍症（overactive bladder，OAB）——這是一組常見的症狀，包括尿急（即使膀胱尿液未滿也有需要小便的感覺）、夜尿症（頻繁地在夜間如廁）和尿失禁。

儘管現有的治療方法可以改善一些人的症狀，但對許多人卻不起作用，從事膀胱疾病療法研究的德國約翰內斯·古登堡-美因茨大學（Johannes Gutenberg University）藥理學家馬丁·米歇爾（Martin Michel）說。研發有效的藥物非常具有挑戰性，以至於所有主要製藥公司都放棄了這一努力。

然而，最近大量的新研究正在爲新的假設和療法開闢新的領域。雖然歷史上膀胱疾病的治療主要集中在膀胱本身，但瓦倫蒂諾指出，新研究表明，大腦也是一個潛在的治療靶點。休斯頓貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）微生物學家英迪拉·邁索雷卡（Indira Mysorekar）說，這些研究旨在解釋爲什麼某些羣體（如絕經後的女性）更容易出現膀胱問題，我們不應簡單地認爲尿失禁等症狀是不可避免的。

她說：“我們常被告知這些問題只是衰老的一部分，特別是對女性來說，雖然在某種程度上這是事實。”但許多常見的問題是可以避免的，而且可以成功治療。她說：“我們不必忍受痛苦或不適。”

微妙的平衡

在最基本的層面上，人的膀胱是一個有彈性的袋子。爲了裝滿尿液容量（大多數健康成年人的尿液容量爲400至500毫升，也就是約2杯）尿液，它必須經歷人體器官中最極端的膨脹，從皺褶的排空狀態膨脹約6倍。

爲了達到這樣的伸展，包裹在膀胱周圍的平滑肌壁，被稱爲逼尿肌（Detrusor muscle），必須放鬆。同時，圍繞膀胱下開口（尿道）的括約肌必須收縮，科學家將該過程稱之爲“防衛反射”。

無論是填滿還是排空，膀胱超過95%的時間都處於儲存模式，讓我們能夠在不泄漏的情況下進行日常活動。在某個時候——理想情況下是在我們決定該上廁所的時候——膀胱就從儲存模式切換到釋放模式。爲此，逼尿肌必須用力收縮以排出尿液，而圍繞尿道的括約肌同時放鬆得以讓尿液流出[1]。

一個世紀以來，生理學家一直在研究身體如何協調儲存和釋放之間的切換。上世紀20年代，一位名叫弗雷德裡克·巴林頓（Frederick Barrington）的外科醫生在倫敦大學學院尋找腦幹中負責這個開關的部位，腦幹是連接脊髓的最下部大腦部分。

巴林頓在注射了鎮靜劑的貓身上進行實驗，他使用帶電針稍微損傷腦幹中處理重要功能（如睡眠和呼吸）的部分——腦橋。當貓恢復神智後，巴林頓注意到，一些貓表現出排尿的慾望（抓撓、打轉或下蹲）但無法自主排尿。同時，腦橋不同部分受損的貓，似乎失去了排尿的意識，在隨機的時間排尿，並在尿尿發生時顯得十分驚訝。

顯然，腦橋是排尿功能的重要指揮中心，告訴膀胱何時釋放尿液。

超越“巴林頓核”

巴林頓的工作爲我們目前對膀胱控制神經迴路的理解奠定了基礎。但我們現在知道所涉及的不僅僅是腦橋。

當膀胱充滿尿液時，逼尿肌以及膀胱壁內層的拉伸感知細胞將充滿的信號沿着脊髓發送到腦幹的一部分，稱爲導水管周圍灰質（Periaqueductal gray，PAG）。然後，信號傳輸到稱爲島葉的區域，該區域充當一種傳感器：膀胱越充盈，島葉中發出動作電位的微小電脈衝的神經元就越多。

接下來，大腦中負責計劃和做出決定的區域——前額葉皮層——會計算這是否是社交上可接受的排尿時刻。如果答案是肯定的，它會嚮導水管周圍灰質發回一個信號，後者再將一個全部清除的信號發送到巴林頓在貓實驗中發現的那部分腦橋——現在被稱爲巴林頓核（Barrington’s nucleus）。這個信號再返回膀胱，瞧，於是排尿發生了。

在過去的10年裡，超級精確的工具使得繪製不同大腦區域的連接和相互作用的圖景變得更加複雜。

瓦倫蒂諾和她的團隊使用了一種技術，可以同時監測和分析大腦多個部位的神經元電活動，當膀胱達到一定充盈程度，位於腦幹的藍斑核（Locus Coeruleus）開始以穩定的節奏放電。這樣的波浪狀活動傳到大腦的外層皮質，並在排尿前約30秒使大腦處於更清醒和警覺的狀態。瓦倫蒂諾希望這樣的觀察可以爲治療夜尿症和遺尿等常見問題提供信息，它們也可能有助於解釋大多數人遇到的一些基本現象。

“我認爲這是你尿尿尿時需要醒來的主要原因之一，”瓦倫蒂諾說，“藍斑核彷彿在說，‘停止你正在做的事情，專注於尿尿。’”

學會控制它

控制我們何時何地小便需要時間來培養，任何訓練過幼兒如廁的人都可以證明這一點。人類剛出生時，排尿不是由大腦控制，而是由脊髓反射控制，當膀胱達到一定容量時，脊髓反射就會發揮作用。

波士頓貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）和哈佛醫學院（Harvard Medical School）神經科學家哈內克·維斯特根（Hanneke Verstegen）表示，只有到了三四歲左右，負責社會意識和決策等功能的大腦區域纔會超越反射。

我們不可能觀察這一過程在人類嬰兒的腦幹中如何展開。但維斯特根和她的同事正在實驗室小鼠身上研究類似的過程，這些小鼠在大約3到5周內就能自主控制排尿。她說，那時候小鼠開始在指定的角落撒尿，這種行爲與受過上廁所訓練的幼兒沒有什麼不同。

有趣的是，我們在嬰兒時期擁有的更原始的自動脊髓反射不會完全消失：當脊髓損傷影響了在膀胱和大腦之間傳遞信號的神經時，反射就會重新出現，通常會導致尿失禁或其他需要使用導尿管的情況。

脊髓損傷只是大腦與膀胱傳導出現問題的諸多原因之一。隨着大腦的衰老，傳遞信息的神經元突觸，在控制排尿的區間也可能失去完整性，導致正常的膀胱功能失常——這一過程在帕金森和阿爾茨海默症中往往會加速。

匹茲堡大學醫學物理學家貝基·克拉克森（Becky Clarkson）和她的同事正在使用功能性磁共振成像（fMRI）等神經影像工具，通過血氧水平的波動來觀察大腦的哪些部分處於活躍狀態，從而瞭解控制排尿的大腦機制是如何崩潰的[2]。“我們正在嘗試找出哪些途徑可能受到損害，”她說，“大腦通常如何控制膀胱？它又是如何未能控制住膀胱的？”

克拉克森研究的大多數參與者都是60歲以上的女性，這是膀胱過度活躍症發病率最高的人羣。大約11%的普通人羣患有膀胱過度活躍症，但超過45%的絕經後女性報告有此症狀。

科學家們不確定是什麼原因導致膀胱過度活躍症，或者爲什麼它在中老年女性中如此常見。一些人指出膀胱本身的變化。邁索雷卡就是其中之一，她發現，在更年期期間，免疫細胞的增生會在女性膀胱內壁上形成類似於淋巴結的微小腫塊。這些病變會增加膀胱 對極少量的大腸桿菌 （引起大多數尿路感染的細菌）的敏感性，導致慢性膀胱疼痛或膀胱過度活躍症。

導致男女膀胱過度活躍症的另一個主因是逼尿肌過度活躍，即膀胱肌肉的不穩定收縮，向大腦發出虛假的飽脹信號[3]。現有的治療方法都旨在平息這些收縮：最常用的一類藥物是抗毒蕈鹼藥物，它會阻斷乙酰膽鹼的活性——乙酰膽鹼是一種觸發逼尿肌收縮的神經信號化學物質。

如果藥物不起作用，臨牀醫生通常建議給逼尿肌注射肉毒桿菌毒素，這樣它就不會過度收縮。有時，他們還會通過手術植入物或放置在皮膚上的電極向脊髓神經輸送電流，試圖恢復控制膀胱肌肉的脊髓神經的正常活動。

米歇爾說，所有這些控制逼尿肌治療方法的問題在於，它們可能會產生不良副作用，包括在少數情況下會影響到排尿能力。他說：“這是一條非常細的界限——如果你做得過多，你將無法排尿；如果做得不夠，你就會出現儲尿問題。”抗毒蕈鹼藥物已被發現與認知能力下降症狀有關，特別是在老年人中，這引發了安全性擔憂。此外，並非所有膀胱過度活躍症患者都有過度活動的逼尿肌，這促使一些科學家質疑，部分患者的問題是否出在身體的其他部位，例如大腦內部。

安全到家

如果你曾在結束了一天的工作後回到家，就在你打開門鎖的那一刻，突然感到一種強烈的、難以抑制的尿意，那麼你已經體驗到了科學家們所知的腦與膀胱之間的緊密聯繫。

這種類型的尿急，被稱爲“門鎖失禁”（Latchkey Incontinence），與膀胱充盈程度沒有什麼關係。（這也不同於當我們打噴嚏、咳嗽或跳躍時無法控制尿意的情況：這種常見問題被稱爲壓力性失禁[stress incontinence]，通常是由於盆底肌肉無力所致。）

一些科學家認爲，膀胱過度活躍症的緊迫感可能是條件反射，就像俄羅斯生理學家伊萬·巴甫洛夫在1890年代訓練狗將食物與節拍器的聲音聯繫起來一樣。克拉克森及其團隊假設，對某些人來說，這種條件反射可能是多年來等待回家使用自己的廁所而形成的。對其他人來說，它可能由各種情境而觸發，比如流水聲。如果這種強烈的感覺偶爾發生是正常的，但如果經常發生，研究人員認爲這會是一個隱憂。

克拉克森和其他研究小組發現，膀胱過度活躍的女性往往有異常的大腦活動模式。在克拉克森實驗室的一項實驗中，被試平躺在fMRI中，導管將液體注入膀胱，直到他們說感覺夠了爲止。隨後技術人員取出一些液體，然後再重新注入，該過程會重複多次。

通過這種方法，克拉克森和其團隊建立了大腦如何控制膀胱的模型，涉及腦島等區域（負責處理來自膀胱的飽脹信號）和前額葉皮質（幫助確定是合適的小便時間和地點）。另外兩個區域——輔助運動區（SMA）和前扣帶皮層（ACC）似乎在共同作用，判斷排尿的緊迫程度，並執行盆底肌肉收縮，幫助我們憋住尿，直到找到廁所。

對於一些患有膀胱過度活動症的人來說，這些區域往往更加活躍，即使他們的膀胱只是部分充盈，也可能會導致壓倒性的緊迫感。“我們認爲這幾乎就像一個應急站，”克拉克森說，“當你稍有尿意時，你就得去解決一下。”

幾年前，克拉克森的一位同事注意到，膀胱過度活躍症中表現出的強烈尿意與戒菸者在某些情境下的煙癮類似，比如在他們以前經常吸菸的酒吧裡。對此感興趣的克拉克森與匹茲堡大學戒菸研究員辛西婭·康克林（Cynthia Conklin）合作，採用吸菸研究的方法來調查患有膀胱過度活躍症的女性如何對個人觸發因素做出反應。這些女性看到了引發她們緊迫尿意所在的照片，比如她們的前門，或者超市的入口。與“安全”照片相比，查看這些觸發因素會增加與注意力、決策和膀胱控制相關的大腦區域的活動。

克拉克森說，某些行爲療法似乎有助於膀胱過度活躍症的女性對急迫觸發因素做出更冷靜的反應。例如，她的團隊的初步數據表明，身體掃描冥想等正念技巧可以促使參與者從頭到腳放鬆，減輕膀胱的強度感受。他們還發現，一種稱爲經顱直流電刺激（tDCS）的非侵入性腦刺激可以緩解緊迫感。

克拉克森和她的團隊還探索了那些對肉毒桿菌毒素和盆底肌肉療法治療有反應和沒有反應的女性之間的大腦活動差異，目前他們正在研究服用常規處方的膀胱藥物是否會導致大腦的變化。

許多老年女性和男性在尋求膀胱過度活躍治療時，已經在服用多種抗膽鹼藥物，包括最常用的膀胱藥物——抗毒蕈鹼藥物。考慮到服用過多此類藥物可能會引起認知問題，克拉克森希望能增加非藥物治療選項。“如果我們能讓人們不依賴藥物，那將是再好不過的了，”她說。

膀胱過度活躍的原因

大多數研究人員都認爲，尋找更有效的膀胱過度活躍症治療方法的主要障礙是診斷太模糊：它不是一種單一的疾病，而是一組鬆散的症狀，可能由許多不同的疾病引起，從帕金森病到脊髓損傷再到糖尿病，或者上述情況都不是。但這些病例通常被歸爲一類，並且談論時彷彿它們都是相同的疾病，威斯康星醫學院神經科學家亞倫·米克爾（Aaron Mickle）說。

米克爾正在研究不同情況如何影響膀胱內壁，即尿路上皮（Urothelium ）——一種柔軟、可自我更新的組織層，能夠伸展和變平以適應膀胱容量的變化。儘管科學家曾經認爲尿路上皮是一種膀胱壁防漏的被動屏障，但現在很明顯，它在傳遞膀胱充盈信號的過程中起着關鍵作用。

尿路上皮如此敏感的原因之一是，尿路上皮的許多細胞都含有多種類型的機械激活離子通道——這些蛋白質位於細胞膜上，實際上是進入細胞的通道。澳大利亞新南威爾士大學的生理學家、2022年《生理學年度評論》（the Annual Review of Physiology）上一篇關於哺乳動物機械激活離子通道的文章作者凱特·普爾（Kate Poole）解釋說，當細胞膜被拉伸、推擠或以其他方式變形時，這些通道就會打開，讓帶正電的離子流入細胞內[4]。

延伸到尿路上皮的感覺神經元含有這些力敏感通道；當這些神經中的正離子流入達到一定閾值時，它們通過電衝動直接與脊柱和大腦中的神經進行通信。然而，令人好奇的是，尿路上皮中的非神經元細胞也含有多種機械激活離子通道，這表明它們也可以傳遞膀胱充盈的信號。

2023年，亞倫·米克爾通過光遺傳學（通過激光束遠程激活或停用動物體內選定的細胞）選擇性地刺激了一些非神經元尿路上皮細胞。這足以激活感覺神經元並觸發膀胱收縮，這是第一次成功做到這一點。米克爾希望，最終能開發出一種無線光遺傳系統，可以在人體內持續監測和調節特定類型膀胱細胞的活動。（儘管光遺傳技術目前主要用於實驗動物，但研究人員正在探索其在人類中的應用。）

其他研究小組正在研究作爲藥物靶點的膀胱細胞中的力敏感通道，以及對各種神經信號化學物質和激素有反應的其他通道。這些通道包括一組被稱爲Piezo通道的力敏感螺旋狀蛋白，它們在膀胱感受中起着重要作用。

2020年，《自然》（Nature）雜誌發表的一項研究顯示[5]，除其他嚴重缺陷（如行走困難）外，患有一種罕見突變（影響一種稱爲Piezo2的通道）的人，其膀胱充盈感知存在困難。有些人必須按設定的時間表排尿，或用手按壓膀胱來排尿。

一些科學家希望以Piezo2通道爲靶點治療各種膀胱疾病。普爾說，瞄準這些通道的一個優勢在於，它們“本質上具有藥物靶向性”，這意味着研究人員通常可以找到小分子，即使它們通常對機械刺激做出反應，也能將其打開或關閉。

但也存在一個缺點：如同研究人員嘗試在膀胱中靶向的其他離子通道一樣，Piezo2通道也遍佈全身各處，包括肺、關節和心臟。因此，任何影響膀胱中通道的藥物可能也會影響身體其他部位，導致安全問題出現。米歇爾指出，一種作用於膀胱中另一類型離子通道藥物（這些通道允許鉀離子進入細胞）曾進行過臨牀試驗，但由於該藥物被發現會引起肝臟問題，不得不中止試驗。

目前，至少在理論上，有一種方法可以克服這一障礙：專門針對膀胱組織的基因療法，因爲它們已經直接注射到逼尿肌或通過導管注入尿道。2023 年，科學家發表了一項針對膀胱鉀通道基因療法的初步但令人鼓舞的數據，該試驗對67名患者進行了研究。

儘管研究膀胱和泌尿道的科學家傳統上與研究脊髓和大腦的科學家分開工作，但這些長期獨立的領域開始合作，將更多的大腦-膀胱拼圖碎片拼在一起。例如，米克爾最近與一個神經影像實驗室合作，該實驗室將幫助他觀察小鼠大腦對其尿路上皮細胞光遺傳刺激的反應。

“過去，我們從未關注過大腦，”瓦倫蒂諾說。但她表示，新的研究“讓我們更多地考慮這些其他靶點”。

參考文獻：

[1]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev.pharmtox.41.1.691

[2]onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/nau.24559

[2]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pharmtox-010617-052615

[4]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-060721-100935

[5]www.nature.com/articles/s41586-020-2830-7

文/Emily Underwood

譯/tim

校對/tamiya2

原文/www.smithsonianmag.com/science-nature/how-do-we-know-when-to-pee-180984448/

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