噬菌體：能否成爲攻克細菌耐藥性的奇兵？

1910 年，當他透過顯微鏡觀察時，法裔加拿大微生物學家費利克斯·德赫雷爾（Franco-Canadian microbiologist Félix d'Hérelle）注意到他的細菌培養物中有一些“清晰的斑點”，這種異常現象後來被證實是正在捕食細菌的病毒所致。多年後，德赫雷爾開始使用這些他稱爲噬菌體的病毒來治療第一次世界大戰後患有痢疾的患者。

在隨後的幾十年中，德赫雷爾和其他人使用這種噬菌體療法來治療腺鼠疫和其他細菌感染，直到 20 世紀 40 年代抗生素廣泛使用後，這種技術才被廢棄。

但現在，噬菌體療法正受到研究人員的再次關注——有時還帶有新的變化。新的策略並非只是簡單地利用噬菌體直接殺死細菌，而是旨在讓細菌陷入進化困境——它們無法同時逃避噬菌體和抗生素。

這個運用了所謂“噬菌體引導”手段的計劃，在初步測試中已展現出良好的效果，但其實用範圍仍有待證明。

當然，有必要找到應對細菌感染的新方法。在美國，超過 70%的醫院獲得性細菌感染至少對一種抗生素具有耐藥性。一些病原體，如被世界衛生組織列爲對人類健康構成重大威脅之一的不動桿菌、假單胞菌、大腸桿菌和克雷伯菌，對多種抗生素具有耐藥性。2019 年，抗菌藥物耐藥性與全球 495 萬例死亡有關，這使得人們更加呼籲更有效的治療方案。

細菌產生對抗生素耐藥性的方式之一，是藉助其細胞膜中的結構，這些結構的作用是把不需要的分子移出細胞。

通過對這些“外排泵”進行修改，使其能夠識別抗生素，細菌就能在藥物對它們產生毒害之前將其清除掉。

事實表明，一些噬菌體似乎藉助同樣的外排泵來侵入細菌細胞。

噬菌體大概會把它的尾部附着在泵蛋白的外部，如同鑰匙插進鎖裡一般，接着將其遺傳物質注入細胞。

這種幸運的巧合促使耶魯大學的進化生物學家保羅·特納（Paul Turner）提出，同時使用噬菌體和抗生素來治療患者，可能會讓細菌陷入兩難之境。

如果它們進化並修改其外排泵，讓噬菌體無法與之結合，那麼這些泵就不再排出抗生素，細菌也就失去了耐藥性。

但要是它們保持對 抗生素的耐藥性，噬菌體就會把它們殺死，正如特納及其同事在 2023 年的《病毒學年評》中所闡釋的那樣。

換句話說，法國國家科學研究中心的進化生物學家邁克爾·霍奇伯格（Michael Hochberg）表示，其結果是一種雙管齊下的攻勢。

這有點兒像是縱橫交錯的效果。

特納在多重耐藥的銅綠假單胞菌上驗證了這一假設，這種細菌會引發危險的感染，特別是在醫療保健環境裡。

這種細菌有四個跟抗生素耐藥性有關的外排泵，特納預測，如果他能夠找到一種噬菌體，把其中一個泵當作進入細胞的途徑，那麼這種細菌就會被迫通過突變受體來對噬菌體“關門”——從而阻礙其排出抗生素的能力。

從環境中採樣，特納的團隊收集了 42 種感染銅綠假單胞菌的噬菌體菌株。在所有噬菌體中，名爲 OMKO1 的一種噬菌體與外排泵相結合，這使其成爲實驗的理想候選對象。

然後，研究人員把這些抗噬菌體的細菌以及正常的、對噬菌體敏感的同類細菌暴露在四種細菌已產生耐藥性的抗生素——四環素、紅黴素、環丙沙星和頭孢他啶之中。

正如理論所預測的，對噬菌體產生抗性進化的細菌對抗生素的敏感性高於未接觸噬菌體的細菌。

一個國際研究團隊的一項研究表明，一種名爲 Phab24 的噬菌體可用於恢復鮑曼不動桿菌對抗生素多粘菌素的敏感性，這種細菌會引發危及生命的疾病。

在第二項研究中，澳大利亞莫納什大學的研究人員從患者身上採集了傳染性細菌樣本。他們發現，有幾種噬菌體，其中包括被稱爲ΦFG02 和ΦCO01 的菌株，已經存在於部分樣本當中，並且暴露於噬菌體的鮑曼不動桿菌細菌已經讓一個基因失活，該基因有助於形成微生物重要的外層，即莢膜。這一層既是噬菌體的進入點，同時也有助於細菌形成生物膜來阻擋抗生素——所以去除這一層，就讓鮑曼不動桿菌對之前有抗性的幾種抗生素變得敏感了。

在第三項研究中，利物浦大學的研究人員發現，當一種對所有抗生素都具抗性的銅綠假單胞菌菌株暴露在噬菌體之下時，這種細菌對兩種原本被認爲對銅綠假單胞菌無效的抗生素變得敏感。

耶魯大學的微生物學家本傑明·陳（Benjamin Chan）與特納有合作，他表示，特納的團隊已經在臨牀環境裡的數十例個性化治療中運用了噬菌體導向。陳說，到目前爲止，結果（許多仍未發表）很有希望。非呼吸道感染相對來說比較容易清除，而噬菌體導向方法預計沒法完全根除的肺部感染通常會有一定的改善。“我想說，我們在使用噬菌體導向治療難以處理的感染、在許多情況下降低抗菌素耐藥性方面相當成功，”他說。然而，他指出，有時很難確定噬菌體導向是否真的是治癒的原因。

匹茲堡大學的分子生物學家格雷厄姆·哈特富爾（Graham Hatfull）說，噬菌體療法可能並非對所有耐藥細菌都有效。這是因爲噬菌體具有很強的宿主特異性，對於大多數噬菌體而言，沒人知道它們在細菌細胞表面結合的靶點是啥。對於噬菌體導向來對抗抗生素耐藥性，噬菌體必須和參與該耐藥性的分子相結合——目前還不清楚這種巧合出現的頻率。

得克薩斯 A&M 大學研究噬菌體生物學的傑森·吉爾（Jason Gill）表示，要預測噬菌體是否會引發抗生素敏感性並非易事。因此，每次都得去尋覓合適的病毒。

吉爾從經驗中知道這種方法會變得多麼複雜。他是一個研究人員和醫生團隊的一員，該團隊使用噬菌體治療一名患有多重耐藥性鮑曼不動桿菌感染的患者。在該團隊通過靜脈和皮膚給患者施用噬菌體不到四天後，患者就從昏迷中甦醒過來，並對之前毫無效果的抗生素米諾環素有了反應——這堪稱一個驚人的成功。

然而，當吉爾在細胞培養中嘗試類似的實驗時，他得到了不同的結果。鮑曼不動桿菌對噬菌體產生了耐藥性，但它們對米諾環素的耐藥性也依然存在。吉爾說：“目前對於其機制還沒有完全的理解。噬菌體的耐藥性和抗生素的敏感性之間的聯繫，可能會因細菌菌株、噬菌體以及抗生素的不同而有所差異。”他說，這意味着噬菌體引導可能並不總是有效。

特納則指出了另一個潛在問題：噬菌體可能效果太好了。倘若噬菌體療法迅速殺滅大量細菌，並將其殘留物沉澱在血液裡，這就有可能引發患者的感染性休克。科學家們還不知道如何解決這個問題。

另一個擔憂是，醫生對噬菌體的控制精度不如對抗生素的控制精度高。“噬菌體可以變異，可以適應，它們有基因組，”霍奇伯格說。他指出，安全問題是抑制美國等國家常規使用噬菌體療法的一個因素，使其僅限於特納和陳這樣的個案應用。

特納表示，我們當下需要的是嚴格的實驗，這些實驗能教會我們怎樣讓其發揮作用。