RSV疫苗“黑天鵝”

在經歷美國疾病預防控制中心縮窄接種人羣建議，呼吸道合胞病毒（RSV）老年人市場大幅縮水後，RSV疫苗玩家再迎“黑天鵝”事件。

12月10日，FDA宣佈所有針對嬰幼兒和幼童的RSV疫苗研究被全面暫停，其中包括Moderna兩款疫苗mRNA-1345和mRNA-1365的研究，並計劃在12日召開諮詢委員會會議討論疫苗的安全性。

這其中，mRNA-1345在5月份獲得FDA批准上市，用於60歲以上老年人預防RSV。

mRNA-1345曾被視爲GSK的Arexvy和輝瑞的Abrysvo這兩款RSV疫苗的有力競爭對手，然而，6月26日，Moderna公佈的數據顯示其有效率下降至大約50%。受此消息影響，Moderna的股價大跌11%。

眼下，FDA發佈的簡報文件中，揭示了一個更不利於Moderna的信息：臨牀數據表明，RSV感染在疫苗組和對照組之間存在嚴重差異，mRNA-1345和mRNA-1365甚至可能會加重RSV病毒感染。消息一出，Moderna的股價大跌9%。

顯然，市場擔心，Moderna疫苗的前景，更擔心的是，這是否會重蹈60多年前輝瑞RSV疫苗的覆轍？

疫苗加重感染？

安全性問題早有徵兆。

在今年9月份研發日上，Moderna宣佈停止mRNA-1345在兩歲以下嬰兒開發的項目，當時其給出理由是“基於新出現的臨牀數據來看，公司預計這一項目在正在進行的1期試驗結束後，將不會再繼續推進”，並未提及安全性問題。

而此次，FDA發佈的簡報，則揭示了Moderna終止該臨牀的真實原因。

根據FDA的簡報表述，該臨牀於今年7月暫停，此前兩名接種疫苗的嬰兒在感染RSV後出現了嚴重的下呼吸道感染。

在7月17日的時候，Moderna就得知有兩名或者更多的研究參與者出現了RSV檢測呈陽性的嚴重/極嚴重下呼吸道感染（LRTI）情況。兩天之後，Moderna便將整個研究暫停的消息通知了FDA，而監管機構隨後也對這一項目實施了臨牀暫停舉措。

而Moderna研發的另一款RSV/hMPV疫苗mRNA-1365是一種組合療法，能夠同時編碼RSV的融合前F糖蛋白和人類偏肺病毒（hMPV）F蛋白，理論上來說，有望同時預防RSV和MPV感染。

然而，mRNA-1365的情況似乎更加糟糕。

研究的B部分數據顯示，2名接種mRNA-1345的兒童和3名接種mRNA-1365的兒童發展爲嚴重或非常嚴重的LRTI，而安慰劑組中只有1名嬰兒出現類似症狀。在研究的A部分中，1名接種mRNA-1365的參與者也出現了嚴重感染，而安慰劑組無此類情況。

這意味着，無論哪項臨牀，接種疫苗的嬰兒均發生了比安慰劑組更嚴重的感染。

這種與疫苗相關的增強呼吸道疾病（VAERD）正是RSV疫苗研發最大的安全性問題。按照FDA的說法，Moderna的試驗數據對於其他非減毒活RSV疫苗正在開展，以及未來將要進行的兒科研發工作，存在着不確定的影響。

這也讓人擔憂，RSV疫苗會否重蹈60多年前輝瑞的FI-RSV疫苗覆轍？

FDA叫停所有臨牀

上世紀60年代，輝瑞率先研發了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理來說，病毒都被滅活了，最差也就是疫苗沒有效果。

但萬萬沒想到，即便使用RSV病毒的“屍體”，對兒童傷害也極大。在臨牀試驗中，FI-RSV疫苗不但沒能預防患兒感染RSV病毒，反而導致自然感染RSV後呼吸道疾病加重。

具體來說，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。這些死亡事件與一種罕見的現象——VAERD相關。VAERD表現爲接種特定病原體疫苗後再次感染的個體出現嚴重、非典型的疾病症狀。

因爲，接種疫苗產生的抗體並不總是保護宿主，正如抗體可以通過多種途徑預防感染一樣，它們也可以通過多種機制增強感染的嚴重程度。比如抗體依賴的增強作用（ADE) 。

ADE是病毒感染後（疫苗接種類似），產生的抗體爲非中和或弱中和作用，一旦再次遇到病原體，此類抗體會促進病毒進入和感染宿主細胞，導致傳染性和毒力增強。

因爲這次嚴重的事故，使得很長一段時間內，RSV疫苗的研發幾乎停滯不前。60年後，才終於迎來0的突破。

而眼下，FDA出於對VAERD的擔憂，叫停了所有兒童RSV疫苗臨牀。

根據FDA簡報文件所提供的內容來看，現階段美國所有針對2歲以下兒童，以及2至5歲未曾感染過RSV的兒童所開展的RSV候選疫苗研究，都已經處於臨牀暫停狀態了。

後續事態的演變，會否重蹈過去覆轍，還有待進一步觀察。

更糟糕的局面

最糟糕的情況是，兒童RSV疫苗將再度陷入冰凍。

這無論是對於亟待疫苗保護的兒童，還是監管，都是不想看到的局面。不過，已經有專家給出了悲觀預測。

Science的專家Derek Lowe表示，任何早期兒童RSV疫苗都不會很快進入臨牀試驗，更不用說獲得批准了，但他們還是會看看FDA諮詢委員會最後的建議是什麼。

不過，這次的會議上，委員會並不會進行投票表決，FDA希望的是外部專家們能夠圍繞目前已有的RSV疫苗相關證據展開討論，探討這些證據是否意味着存在潛在的安全問題，而且該問題是否更廣泛地適用於嬰幼兒RSV候選疫苗的評估工作。

對於藥企來說，RSV疫苗研發的一大難點在於，對不同的風險人羣需要使用不同策略疫苗。

比如，嬰幼兒由於先天性免疫和適應性免疫都沒有發育，因此可能會產生免疫接種產生反應，其發生疫苗介導的疾病增強的風險會更高。因此，對嬰幼兒來說，安全性是首要的。

而老年人很可能已經對RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又沒能強到爲他們提供足夠保護力。因此，老年人需要更強效的疫苗。

這種情況下，即便RSV疫苗成功問世，也很難對所有高風險人羣都起到作用。Moderna已經獲批用於老年人的mRNA-1345，便是最新的例證。

而兒童RSV疫苗，又是藥企難以割捨的一大市場。畢竟美國疾病預防控制中心調整接種人羣建議之後，RSV老年人市場大幅縮水，後來者無不想開發更廣闊的兒童市場。

但眼下，形勢不容樂觀。即使最糟糕的情形不會發生，RSV兒童疫苗未來的臨牀，也不會那麼容易了。

鑑於mRNA-1345和mRNA-1365這兩款疫苗現有的相關數據情況，FDA表示，若要決定重新啓動針對疫苗相關增強型呼吸道疾病（VAERD）高危人羣的招募工作，並且允許未來針對其他非減毒活RSV疫苗開展兒科研究的話，那麼就需要綜合考慮七個方面的問題。

這其中涵蓋了是否需要以及哪些數據有可能有助於依據疫苗技術和/或抗原成分，對潛在的試驗風險進行分層，此外還包括在臨牀試驗設計環節，應當如何妥善處理潛在的RSV單克隆抗體與RSV疫苗之間的相互作用等問題。

對於FDA來說，未來在RSV疫苗在嬰幼兒的探索，勢必會追加額外的臨牀要求。未來，誰又能說得準會發生什麼呢？