慢性疼痛有救了！哈佛醫學院：增強1種因子，提升衰老大腦鈍感力

前段時間，派派不小心劃傷手指，因爲十指連心，痛到懷疑人生！不知道你有沒有這種感覺，年輕時受傷也許疼一下就好，但隨年紀漸長，步入中年、老年時會出現更多慢性疼痛，受傷後也需要更久才能消除痛感。

正巧，哈佛大學醫學院Xinbo Wu、Shiqian Shen、Weihua Ding等學者最新在《Aging Cell》上發表了一篇研究[1]，探討了衰老大腦會持續感知疼痛的原因。他們發現一個潛在靶點，通過3種途徑增強它可以提升大腦的“鈍感力”，告別持久的慢性疼痛！

PART 01 感知疼，所以疼！你的痛感，來自這一關鍵大腦區域

伴隨衰老，容易產生的長期慢性疼痛首先會從哪裡來？答曰：大腦的初級體感皮層（S1區域）。初級體感皮層S1區域位於大腦頂葉，是接受軀體感覺信息的關鍵大腦區域，與疼痛感知相關。

圖注：藍色部分爲體感皮層

例如，在帶狀皰疹感染的皮疹和水泡症狀消失後，人們仍可能持續感覺到超過數月的疼痛，這種疼痛就與S1區域的適應性變化有關，受誘發疼痛和自發疼痛強度的影響。尤其是在60歲以上的人羣中，這種神經性疼痛的風險隨年齡增長而增加[2]。

儘管大腦S1區域在疼痛處理中發揮着重要作用，但目前還不清楚，衰老是否會改變S1區域對疼痛的感知機制，導致持續的慢性疼痛。爲此，哈佛大學的學者們展開了一番研究。

PART 02 疼痛不停？是衰老大腦神經元太過興奮，出現異動！

首先，研究人員對年輕（4個月）和年老（18個月）小鼠進行了模擬坐骨神經痛的CCI手術，通過測試小鼠後爪對機械刺激和熱刺激的撤回閾值，對比了它們的痛覺恢復情況。

結果發現，在受傷後4周左右，年輕小鼠就能恢復到受傷前感知痛覺的基線水平，然而老年小鼠則需要7周才能恢復。

這說明，在遭遇同樣的神經損傷後，老年小鼠會出現更長時間的傷害性行爲（nociceptive behavior）。在這裡，傷害性行爲指對疼痛刺激的自然反應，表明老年小鼠在感知傷痛上更敏感。學者們將其稱爲“衰老相關的疼痛慢性化”。

圖注：老年小鼠在經歷神經損傷後，其痛覺行爲的恢復時間比年輕小鼠更長

如上文所述，之所以感受到痛，是因爲大腦S1區域接受到了痛感。那麼，衰老使小鼠S1區域發生了何種變化，才使得痛感持續了呢？

爲此，學者們建立了雙色活體雙光子鈣成像技術（鈣是神經元中重要的細胞信使，可反映神經活動水平），用於觀察大腦S1區域的神經元活動情況。

圖注：實驗設計圖；AAV8-Dlx-GCaMP6f（綠色）用於標記中間神經元；AAV8-CaMKII-jRGECO1a（紅色）用於標記興奮性神經元

結果發現，在第35天時，與年輕小鼠相比，衰老小鼠大腦S1區域中存在着持續異常的神經元活動，表現爲興奮性神經元活動過度和中間神經元活動減弱。因此，研究人員認爲，大腦S1區域的神經元變化是可能使衰老相關的疼痛變得經久綿長的原因。

圖注：年輕（黑色）和老年（紅色）小鼠神經損傷後的興奮性神經元、中間神經元的活躍情況

那麼，是否有方法讓過度興奮的神經“安靜”下來，改善衰老帶來的持久性疼痛呢？

研究人員表示，不妨從中間神經元下手。因爲，中間神經元能釋放抑制性的神經遞質（如γ-氨基丁酸，GABA），局部地調節大腦S1區域的興奮性神經元，抑制神經活性。

果不其然，採用化學遺傳學工具DREADDs激活中間神經元后，神經損傷老年小鼠的傷害性行爲顯着減輕。免疫熒光成像也證實，有80%受到激活的中間神經元釋放了抑制性神經遞質。

圖注：激活中間神經元后，老年小鼠的刺激撤回閾值增高，表明對疼痛的敏感度增加，傷害性行爲減輕

現在我們知道了，要想年老大腦少受點痛，“激活中間神經元、抑制興奮神經元”是一條可行之路。

不過，剛剛只是採用化學遺傳手段驗證了這一點，本着打破砂鍋探到底的精神，學者進一步在基因層面上繼續挖掘可靶向的目標，來減輕衰老大腦對疼痛的敏感度，增強其“鈍感力”。

PART 03 直擊根源，解決衰老痛不停！增強一種因子，安撫興奮神經元

研究人員經測量發現，大腦S1區域有一種名爲“PGC-1α”的轉錄共激活因子（增強或激活特定基因轉錄的蛋白質），其在老年小鼠中的水平顯著低於年輕小鼠。

此前研究表明，PGC-1α因子在大腦海馬體和皮質區域廣泛存在，能夠影響許多重要的生物過程，比如調節神經元功能、線粒體生物發生；並且，PGC-1α先前也已被認爲與中間神經元功能以及持續的傷害性行爲有關，這自然引發了學者們的興趣。

圖注：由PGC-1α激活調節的下游信號通路

在本試驗中，與野生型小鼠相比，只有一個PGC-1α等位基因的小鼠，會出現更長時間的傷害性行爲，以及S1區域持續的過度激活。更慘的是，如果敲除該因子，小鼠會因嚴重神經變性而直接過早死亡。

因此，研究人員大膽推測，是PGC-1α因子介導了S1區域衰老相關的疼痛慢性化，再聯想到，衰老大腦S1區域會出現的異常神經元活動（興奮神經元過度活躍，中間神經元減退）。

問題便來到——我們是否可以通過增強PGC-1α因子的表達，來激活中間神經元，抑制興奮神經元，解決衰老大腦對疼痛的持續感知？

圖注：PGC-1α單倍體不足會導致疼痛慢性化和S1區域神經動力學改變

於是，研究人員構建了一種攜帶PGC-1α基因的AAV病毒（將基因遞送至細胞的載體），注射到衰老小鼠大腦S1區域中，這可以增強大腦PGC-1α蛋白水平。他們發現，與對照組相比，增加了PGC-1α水平的衰老小鼠能更快地解決傷害性行爲。進一步鈣成像檢測神經元活動顯示，當中間神經元中的PGC-1α水平增強，衰老小鼠大腦中過度興奮性的神經元也會得到緩解。

這說明，想要增強大腦“鈍感力”，提升PGC-1α因子水平或許纔是治標治本的選擇，這無疑是爲減輕老年人慢性疼痛提供了一個新的潛在治療靶點。

PART 04 三種抗衰途徑，增強PGC-1α因子表達！

解決了機制層面上的問題，在實際生活中我們可以做點什麼來增強和調節PGC-1α因子的表達呢？派派發現，有藥物和非藥物途徑可以選擇。

（1）二甲雙胍

首先，抗衰愛好者們的老朋友二甲雙胍被證明可以增加PGC-1α表達。比如，二甲雙胍可以選擇性上調肝臟PGC-1α表達[3]，或部分通過骨骼肌中的AMPK磷酸化增加該因子的表達[4]。

（2）運動鍛鍊

耐力訓練和力量訓練時，運動神經元中增強的鈣信號可以改變重要的轉錄因子，使肌肉基因的表達發生改變，尤其是PGC-1α；長期鍛鍊可以提高PGC-1α因子水平，甚至在單次鍛鍊也能達到這樣的效果[5]。

（3）熱量限制

有文獻顯示，熱量限制可以誘導PGC-1α表達，促進線粒體生物發生；又鑑於PGC-1α增加與神經保護呈正相關，學者們提出PGC-1α調控通路可作爲營養干預的目標來預防神經退行性病變[6]。

-TIMEPIE COMMENT-

寫到這裡，派派深刻感知到了什麼叫“萬事萬物的聯繫性”。在我們解構了大腦初級體感皮層S1區域、興奮性/中間神經元、PGC-1α因子，瞭解爲何衰老大腦總是疼痛難停後，恍然發現，要想提升PGC-1α並增強大腦的“鈍感力”，還是可以嘗試幾種老生常談的抗衰方式，比如二甲雙胍、運動和熱量限制。你還在等什麼捏？趕快起來運動一下啦！

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