劉偉斌：時與空

編者按

時空組學聯盟由華大等機構領銜成立，截至6月23日，聯盟已有來自哈佛大學、劍橋大學、牛津大學等20個國家的100多位科學家加入。聯盟旨在推動時空組學技術在生命科學各個領域的廣泛應用，將在器官、疾病、發育、演化四個方向充分發揮時空組學的技術優勢，促進物種演化、胚胎髮育、疾病機理等領域的研究。

下文爲華大集團董事長特別助理、時空聯盟組織委員會成員劉偉斌撰寫的《時與空》，爲我們講述了時空組學聯盟成立的緣由、目標、願景等。

何其有幸，我們今日相逢在人類歷史中的一個決定性時刻。

正如今日在此的你我，20萬年前早期行走在地球的人類，抑或懷揣着同樣的好奇與渴望。我們從出生後就開始探索我們與周遭的世界，從不斷地觀察、體驗和學習，直至努力理解感悟自己和芸芸衆生。

或許人之所以爲人，本質就在於求知。對於人類而言，這20萬年間也極少有如生命本身的奧秘一般舉足輕重的問題：何爲生命？我們是誰？我們從哪裡來，又要到哪裡去？

2500年前的春秋戰國，從《素問·寶命全行論》中“人以天地之氣生”，認知生命本源發於天地，到《神滅論》中首次提出“形神相即，行質神用”，從哲學角度提出對生命的認識，再到《黃帝內經·靈樞》形成比較完整的理論體系，學者們已經能夠從樸素的哲學角度出發闡述對於生命的認知。同樣，從亞里士多德的“自然發生論”到希波克拉底的“泛生論”再到維薩里的解剖學研究，在遙遠的西方國度，上古先賢們也紛紛提筆作答。

但這些早期探索生命奧秘的嘗試僅限於獨自的體驗和觀察，缺乏技術來探究物質與生命的基本結構和運作機制。直到幾個世紀後，伴隨着第一臺光學顯微鏡的誕生，人類好奇心的啓蒙之光也獲得了自由——人類首次看到了細胞生命。

從19世紀開始，通過顯微鏡觀察生命並能解構生命分子構成的雙重進展，開始加速人類的進步。顯微鏡和組織學告訴我們，細胞是生命的基本單元，所有的植物和動物都是由細胞組成的，所有的細胞都來自預先存在的細胞，組織是由多種細胞類型和細胞狀態組成的。

新生的生物化學領域則使人們能夠分離和描述關鍵生物分子的化學性質。蛋白質、脂類、碳水化合物和核酸等物質被陸續發現，包括1869年發現的生命密碼——DNA。只是此時，人們對這些生物分子的化學結構仍知之甚少，也不知道它們在生命中所承擔的角色。

19世紀藉助工具進行探索和觀察的科學發展在20世紀繼續加速。人類觀察生命的能力與日俱增，從光學顯微鏡迭代到電子顯微鏡，並第一次看到了原子。隨着X射線、核醫學、聲納、CT和MRI成爲主流，醫學影像學得以蓬勃發展。20世紀被發現的主要生物分子的化學結構、生物化學和集體生物功能被解密，分子生物學得以誕生。

特別是，作爲遺傳源頭的DNA被成功破譯，人類基因組計劃得以啓動，2001年人類基因組初稿得以完成並發表。於是，人類第一次有了一個近乎完整的自我藍圖，“組學”時代的新篇章開啓。從那時起，分子生物學被更加完整地探索和解析，並跨越了基因組貫穿至轉錄組和蛋白質組。

人類基因組1％序列草圖(手繪圖)

2001年之後，測序成本的大幅降低使得“組學”技術更加廣泛地被應用。然而，把數以億計細胞組成的大塊組織作爲個體去進行組學研究，單個細胞的特異性信息往往被掩蓋。因爲通過從如此之多的細胞中獲取平均結果，基於傳統測序技術的組學研究就無法辨別每個細胞的不同之處，它們在空間中的排布方式，以及這些差異對進一步破解生命之謎意味着什麼。

直到在過去的10年間，當單細胞測序技術得以發展時，才使我們發現了許多前所未知的細胞類型和細胞狀態。但將每個細胞從組織中抽離進行分析，我們仍無法獲取細胞在空間環境中的原始信息。生物是三維的，細胞在三維空間的位置傳遞了它是誰、它要做什麼，以及它如何與周圍的細胞相互作用的信息。生命本身又是四維的，時間這第四個維度會告訴我們，每個細胞從何而來、又將會變成何種模樣。

所以在過去的3年裡，我們對實現單個細胞及分子信息在生物空間和時間維度進行檢測的技術，取得了重大進展並不斷突破。只因在這種技術中存在着跨越四個維度和前所未有的分辨率去解讀生命世界的能力；只因在這種技術中，蘊藏着人類對生命探奧索隱和深諳其道的手段。

今天，我們做到了。

顯微鏡誕生的兩個世紀後，人類對生命的具象和對分子構成的解析，不再只借助光，而是以“分子顯微鏡”的視角，解讀微觀層面的生命信息。我們依託此技術，基於生物個體的組學，在空間和時間維度上，繪製出生物體中每個細胞的“地圖”。我們證明了它的穩健性，並以前所未有的規模和分辨率，成功地洞悉了動物和植物分子生理學。

我們以令人驚歎的研究成果，闡述瞭如何藉助它在時間和空間維度下，學習細胞分子層面支配着生老病死中紛繁複雜的交互、因果和演變機制。我們展現了它在重新定義疾病和改寫我們對發病機制理解方面的無限潛力。我們還更進一步，在細胞發育水平上揭示了生物多樣性及不同物種之間隱藏的進化關係。

這就是爲什麼我們會聚在此，集結世界上高瞻遠矚的思想家、智勇雙全的拓荒者、矢志不渝的傳道者，聚陽生焰，攏指成拳，共同探究生命的奧秘。我們如此，因爲這代表人類探索求真的天性；我們如此，因爲這承載數十萬年涓滴的智慧；我們如此，因爲這近乎橫亙人類千古的難題；我們如此，因爲我們有能力也有責任探求有關人類健康、繁榮與和平的終極問答。

時空組學聯盟官方網站截圖

爲了推動與引導這一里程碑式的科學願景，我們成立了時空組學聯盟，引世界之才創立全球性、開放性和合作性的研究聯盟。我們共同制定了四個主要目標，將在未來25年內繪製完成人類生理學、人類發展與衰老、人類疾病和人類進化的完整單細胞分辨率空間轉錄組圖譜。

也許有人會問，爲什麼會制定這些目標？因爲實現了這些目標，無異於徹底改變人們對自己身與心、生與老、病與死、起源與未來的認知。在完成這些圖譜的過程中，人類將在有限的生命時間跨度下破譯機體內所有生物活動的生化因果關係。

至此，與我們如今對人類生命的理解相比，這幾乎是一個不可比擬的知識量。儘管觀察到發育和衰老的現象，但我們仍對這些過程是如何由生物化學所主導的知之甚少；儘管精準醫學和成像技術取得了快速發展，能讓我們更加有效精準地認知人體機能與疾病本質，但還是無法爲我們解答疾病發展的前因後果與連接，我們仍離真正的“實證醫學”相距甚遠。

在對所有人類細胞類型進行註釋的宏偉藍圖下，雖然已經完成了5000萬個單細胞的繪製，且仍在不斷增加，但這僅僅是人體37萬億細胞的百萬分之一有餘；雖然單細胞基因組學和轉錄組學在不斷進步，但我們對多組學如何共同協調細胞的身份、狀態和功能還不甚瞭解；同時，目前所有關於人類大腦的知識都無法解開大腦認知和記憶的分子機制，更何況意識的奧秘。在當前背景下，這個聯盟所承諾的目標必定是令人生畏的，甚至是看似不可逾越的。

儘管如此，我們仍矢志不渝、敢爲人先。此前，我們發表在《細胞》與《發育細胞》雜誌上的4篇文章展現了時空轉錄組學技術最近取得的突破性成果和在構建生理圖譜和發育圖譜中的直接應用，同時揭示了時空轉錄組學技術對於提供卓越生物學見解的能力。我們在4種不同模式生物上的成功示範，爲直接建立人體圖譜鋪平了道路。有了這些初步成果，時空組學聯盟已然開啓征程。

小鼠

果蠅

擬南芥

斑馬魚

四種模式生物的生命全景地圖

前路漫漫，道阻且長。“路修遠以多艱兮”已不足以概括我們將要面臨的巨大挑戰。首先，爲完善組織數據收集過程的完整性、使用性和獲得性的工具改善，需要持續輔以各種交叉學科，如材料科學、生物化學、流體學、光學、自動化等的技術創新。其次，過程中需要生成、傳輸、存儲和分析的海量數據遠遠超過了目前生命科學中的“大數據”概念。

例如，完整的37萬億細胞的人類生理空間轉錄組圖譜需要大約40000pb的數據，即去年世界上所有測序數據的200倍、歷史上所有測序數據的50倍。在如此差距下，工程師們必須重新思考和改造構建這種測序通量和數據基礎設施的方法。此外，除了數據量我們還必須發明和改進新的分析算法和工具包，以便更好地將原始的四維數據轉化爲更有意義的生物學結論。

最後，發育和衰老的研究難題在於獲得仍未被髮明的、更好的調節時間分辨率的工具。這一切，或需要卓越的科學家團隊的積極參與纔可能逐步得以實現。因此，實現我們的使命，需要全球齊心協力，跨越工程、數學等多個學科，連接多個醫藥、工業和資助機構等參與方，深化交流合作，主動佈局和積極協同資源，努力構建合作共贏的夥伴關係。

時空組學聯盟成立儀式

“寶劍鋒從磨礪出，梅花香自苦寒來”，巨大的艱辛同樣蓄積了無限的能量，在另一端是一個更加美好的世界，一個由人類對生命的深刻理解所塑造的世界，是這顆藍色星球上獨一無二的偉大奇蹟。

在那裡，人類對自己是誰、從哪裡來、要到哪裡去擁有近乎完整的生物學認知；在那裡，人類可以拓展意識，可以治癒或逆轉每一種疾病，可以在一個世紀或更長的時間內無患無疾地生活，並最大限度地享受高質量的生活；在那裡，人類健康、繁榮、富足、和平。

“潮平兩岸闊，風正一帆懸”，只待“乘風破浪”。

時空組學聯盟的大膽願景也許會遭遇一些懷疑和反對，但在技術與成果的支撐下，我們的信念不會被磨滅，我們的決心只會越來越強。所以我們已篤定，爲了人類與生俱來的好奇心，爲了人們所追求的美好世界，我們將要有所行動。“路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。”

愛因斯坦曾經說過:“深入瞭解自然，你才能更好地理解一切事物。 ”於此，我們啓航，砥礪前行。 “在逆風裡把握方向，做暴風雨中的海燕，做不改顏色的孤星！ ”

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