驚！科學家揭開血清素受體的神秘面紗

一項新的研究發表於 《歐洲分子生物學組織雜誌》，指出了治療當前藥物未能很好解決的精神和胃腸道疾病的新潛在策略。

比安卡·因特羅伊尼博士及其在米沙·庫德里亞舍夫教授的原位結構生物學實驗室的同事，已確定了五聚體血清素門控 5-HT3A 受體——一種細胞膜蛋白的穩定中間形式。

庫德里亞舍夫表示，研究人員能夠識別出這樣一種結構，這非常出色，因爲衆所周知，組裝膜蛋白的中間產物很難純化。這種中間形式可以作爲一種新的藥物靶點。

血清素作爲一種調節神經活動和各種神經心理過程的神經遞質而廣爲人知。例如，針對血清素受體的藥物在精神病學和神經病學中被廣泛使用。它們也被給予患者以減輕化療和放療引起的噁心和嘔吐。然而，這些藥物往往伴隨着限制其使用的副作用。

在已知的七種血清素受體中，5-HT3A 是唯一的離子通道——跨膜孔形成蛋白，作爲看門人，允許選定的離子穿過細胞膜。具有 5HT3A 離子通道的細胞存在於腦幹和胃腸道中。這些細胞構成了調節食物在腸道中運動、傳遞感覺信息以及觸發嘔吐反射的迴路的一部分。

活細胞被膜所包圍。許多膜包含參與信號傳遞和物質跨膜運輸的蛋白質。因此，膜蛋白對於維持細胞的健康很重要，其功能的中斷與諸多疾病相關。

膜蛋白可以是多聚體，也就是說，相同分子的幾個副本會組裝形成最終的功能結構。

多聚體膜蛋白的合成和組裝發生在細胞的內部深處，這致使研究該過程的中間產物頗具挑戰性。

在過去的幾年裡，庫德里亞舍夫實驗室一直在原子水平上探究血清素受體離子通道是如何響應血清素結合從而打開和關閉的。爲了研究蛋白質的結構，研究團隊使用冷凍電子顯微鏡，這是一種使用電子對冷凍蛋白質或細胞的薄層進行成像的技術。

在對 5-HT3A 受體的結構進行研究時，因特羅伊尼博士發現，有些分子是由四個亞基結合在一個四聚體複合物中的，並非通常的五個。

“這挺奇怪的，”因特羅伊尼博士說道，“因爲 Cys 環受體是由五個蛋白質亞基構成的。”通常來說，五個亞基會組裝成一個五聚體複合物。

爲了能更深入地弄清楚四聚體的功能，研究人員和來自中國深圳生物醫學和生物技術研究所計算機輔助藥物發現研究中心的科學家展開合作。藉助計算模擬，他們提出四聚體屬於一種中間結構，經過處理能夠生成最終的五聚體結構。

有趣的是，四聚體存在兩種不同的形式。庫德里亞舍夫解釋說，分子動力學模擬實驗表明，其中一種的細胞外結構域呈部分開放狀態，允許插入第五個亞基，這爲四聚體確實是一種中間分子提供了證據。

“該出版物不僅增進了我們對於這些蛋白質以及膜中其他多聚體蛋白質合成和組裝的理解，”庫德里亞舍夫說，“它還提出了一種通過靶向這種中間蛋白來調節細胞中血清素水平的潛在替代策略。”