科學人／全球癌症年輕化 「NGS檢測」納入健保有何幫助？10大QA一次解惑

次世代基因定序（NGS）於5月納入健保給付；圖爲廠商執行NGS篩檢過程。聯合報系資料照

許多調查發現，目前全球癌症有年輕化的趨勢，過去認爲好發在50歲以上的癌別，近幾年新增的罹癌患者年紀正逐漸下降，臺灣也是如此。根據衛生福利部公佈的資料，去年10大死因的榜首爲癌症，尤其是乳癌和甲狀腺癌發生率逐年上升。爲何有這樣的現象？各界專家尚未有定論。但隨着醫療技術的進步，癌症不再像過去那樣令人聞之色變。今年5月1日起，次世代定序（next generations sequencing, NGS）納入健保，目前針對實體癌/血癌給付（根據6月13日衛福部公告資料），預計可以嘉惠兩萬多名癌友。《科學人》採訪了臺灣大學醫學院基因體暨蛋白體醫學研究所所長陳沛隆，他同時也是NGS和免疫基因體等領域的專家，以下是節錄的訪談內容：

如果有位患者已從診斷中得知自己罹患癌症，藉由NGS檢測可以得到什麼樣的協助？

NGS可以讓一些特定基因造成的疾病，獲得更合適的治療方式。舉例來說，我們現在的新國病是肺癌，許多人即使沒有抽菸、甚至生活習慣良好，也有可能得到肺癌。而臺灣的肺癌病患中，約有50~60%是由EGFR基因造成體細胞突變。一般來說，醫生無法從臨牀診斷上的X光、電腦斷層或病理的切片判斷是否由EGFR突變引起。如果是由EGFR引起的肺腺癌用特定的標靶治療，副作用會比傳統化療小很多。反之，若非EGFR突變引起的肺腺癌，用傳統的化療（例如白金類、紫杉醇類）會比較有效。假設今天以標靶藥物治療非EGFR引起的肺癌，幾乎沒效；而化療總是有一定效果。是否選用到合適的治療方式，可能就相差2~3年的存活時間，病人的生活品質也因此受影響。所以，即使知道罹患哪一種癌症，NGS可進一步協助醫生採取精準的治療。

爲何現代醫學越來越重視精準醫療？何謂精準醫療，可否分享相關案例？

精準醫療就定義上來講，不一定要跟基因相關。透過抽血、質譜儀或其他的方式，讓診斷更精確，也算是精準醫療。但是，精準醫療和基因的確高度相關，我們可以透過掌握某些基因的特定變化，找到更合適的治療方向。

我認爲現在比10年前更適合做精準醫療，有兩大原因：第一，隨着生物醫學不斷有新發現和伴隨着時間的累積，我們越來越清楚基因和疾病的關聯。第二，目前基因定序的能力比之前有更顯著的進步。例如，2001年定序一個人的全基因組（WGS）需要花費一億美元，現在僅需100美元，這是100萬倍的差距，而現在我們的技術又已經進步到能同時定序許多基因。

由於對基因與疾病的關聯有更多瞭解，再加上強大的基因定序能力，使得精準醫療成爲可行。美國前總統歐巴馬提到的精準醫療，包括幾個方向：癌症、藥物基因體學、單基因疾病以及感染症等，這些都取決於定序能力的提升。

關於NGS的應用，醫生爲什麼會對單基因疾病特別有興趣？單基因疾病算是罕見疾病嗎？

由於演化的關係，有些比較嚴重的單基因疾病（例如小孩出生後，發育、學習能力比較遲緩或有肌肉相關問題），這類型的患者在人類演化上，的確時常來不及活到可把基因傳給下一代的生育年齡，所以很多嚴重的單基因疾病是小於萬分之一的盛行率，這也剛好符合臺灣對於罕見疾病的定義：發生率小於萬分之一。

許多單基因疾病的病患非常無助，所以研究這個領域很重要。首先這可以影響治療的選擇，比如某些和基因有關引起的癲癇，治療方式可能就不一樣。

第二，可以防止家族延續嚴重的單基因疾病。例如某些單基因疾病雖然無法治癒，但可以選擇不要傳給下一代。NGS的其中一項應用爲非侵入性產前篩檢（non-invasive prenatal screeing,NIPS），即孕婦懷孕時可以透過抽羊水或周邊血知道胎兒狀況。若不想要懷孕了又人工引產，可以選擇做試管嬰兒，在胚胎還是幾百顆細胞的時候，就取一些細胞來檢測；例如是在八顆受精卵中四顆帶有單基因疾病、四顆沒有，即可以植入不帶有單基因疾病的胚胎。換句話說，精準醫療可以防止家族延續嚴重的單基因疾病。

第三，對某些病人來說，找出病因是很大的解脫，因爲他們可能爲了某種病症，花了數十年時間和大量的金錢。有明確的診斷，可以讓他比較釋懷。

另外，單基因疾病不見得就是罕見疾病。醫學界常以多囊腎爲例，在人類身上這可能有三個基因造成：PKD1、PKD2和PKHD1。若是PKD1引起的，患者通常在30~40歲纔開始發病，然後到50~60歲時，病情可能會急轉直下。人類過去的壽命不見得有這麼長，因此這個基因沒有受到演化的選擇。但這種基因引起的疾病發生率有0.1%，這在全世界（包含臺灣）都一樣，算是造成洗腎的重要原因。像這樣的疾病，如果能夠防止傳到下一代，長久下來也是很重要的事情。另外一個直接的影響就是，假設一位50多歲的父親需要洗腎，他的孩子在沒有症狀的情況下想捐腎，如果沒有事先做基因檢測的話，這位父親在接受移植手術後可能還是會得到多囊腎。

基因定序發展至今已到第三代，它們的優缺點是什麼？

我們現在一般講的傳統定序（或者有人稱爲一代定序）叫做桑格法（Sanger method）。桑格（Frederick Sanger）這位科學家曾獲頒兩次諾貝爾獎：第一次是蛋白質定序，第二次是DNA定序。桑格法定序的優點是，非常可靠。如果醫生非常清楚知道，這位患者的疾病是由什麼基因造成，那他的家族成員只需要做桑格定序就可以了——因爲同一個家族，遺傳疾病就會在同個變異點。不過，桑格定序有兩個缺點，第一是費用比較高。我們平均一個基因有10個表現子（exon），如果不知道這個人的基因在哪個位置有變化，你需要10個exon都做桑格定序。以一個exon新臺幣1000元的檢測費計算的話，光是檢測一個基因就需要花費一萬，而有些疾病可能不只一個基因引起，例如說和聽力受損有關的基因有200個，那用桑格定序檢測就需要花費200萬元。第二個缺點是，如果需要精確定量的，像是觀察癌症是否復發，會希望看到0.1~1%的訊號，桑格定序可能要看10~20%以上的訊號，纔有十足的把握。

目前臺大醫院做的次世代定序分三個層級，依照panel檢測範圍，費用約8000元~3萬元。最高等級是，檢測兩萬個基因的全表現子定序（WES）檢測費大約只要3萬元。次世代定序目前最有名的是螢光公司（Illumina），它們可判讀的讀長大概是幾百個鹼基對（base pair）。這大概可應用於95%精準醫療所需的資訊。不過，有時可能會碰到5%的黑洞。例如說它目前是活化的基因，或者是功能性基因，可能會有僞基因（pseudogen），它們可能同源但後者部份功能喪失。這樣的情況下，次世代定序可能無法判斷，變異是來自於活化的基因或僞基因。所以特定情況下，能讀更長的鹼基對，才能解決這類問題。第三代定序的優點就是讀得更長，可以讀取到1萬~5萬個鹼基對。不過，它的檢測費比較貴，且目前技術還不夠純熟。

NGS常見的應用除了癌症治療外，你也特別強調可以應用在「藥物基因體學」，可否爲我們介紹重要性？

簡單來說，有些藥物可能對某些人無效或者容易產生較嚴重的副作用，這種差異通常由基因的變異所引起。藥物基因體學主要在探討特定基因的變異，如何影響藥物在不同個體間有差異效果。

舉例來說，開刀房裡可能發生一種高致死率的病症，稱爲惡性高熱症。這種高熱來得又急又猛，可能外科醫師還在洗手的時候，麻醉室裡面已經在急救了。患者常在施打麻醉藥後，體溫會飆升至42°C，導致橫紋肌溶解、電解質異常。造成惡性高熱症的基因爲RYR1，過去醫生在手術前只能祈禱不要遇到這種狀況，但今天如果有辦法在進開刀房前，知道患者帶有這種風險，選擇一種比較貴的麻醉藥就可以避免發生。不過，爲了低於0.1%的風險，讓每位病患使用這種較貴的麻醉藥、或者原本打算只是做個小手術，最後卻要花兩倍的錢做基因檢測，容易造成不必要的浪費，這就是爲什麼藥物基因體學很重要。

另外，臺灣人有種比西方人更常見的疾病，稱爲史蒂文斯－強生症候羣（Stevens-Johnson Syndrome, SJS），這是致命的藥物過敏。有些人吃神經性止痛藥carbamazepine可能會造成嚴重的紅疹，甚至皮膚剝落，這源自人類白血球抗原（HLA）有關基因的影響。

最後，還有個非常好的例子，有些病人因爲心肌梗塞，會在心臟附近的血管裝支架，醫生希望能避免血球在支架裡凝結，常開一種叫做保栓通的藥物，可以抗血小板凝結，另一種具有同樣功效的常見藥物是阿斯匹靈。阿斯匹靈一顆0.5元，保栓通一顆32元，保栓通的效果好一點（或者說副作用比較小）。但是，保栓通剛進體內時是無效的前驅藥（prodrug），必須經過體內某種受CYP2C19基因影響的酵素處理，纔會變成有效藥物。大約有2%歐洲人在這個基因是無效的，但臺灣人則高達12%，也就是大約十位病患放完心臟支架吃保栓通，可能有一個人是完全沒效。這也算是藥物基因體學的範疇——我們可以找出這些基因變異，以便能針對個體進行更有效的藥物治療。如果病患服用保栓通沒效，那就應該開立阿斯匹靈或者是其他藥物的處方。

藥物基因體學和傳統藥學有何不同？以及關於NGS要如何應用於藥物基因體學？

傳統的藥物學教科書上常會提到以下兩種類型：藥物動力學（pharmacokinetics, PK）跟藥效學（pharmacodynamics, PD）。PK是觀察藥物從接觸人體到它作用在目標器官（target organ）之後，中間經過身體的吸收、分佈、處理後還剩多少濃度？就是加些官能基，使此藥物變得有活性，或沒有活性。PD則是當這個藥物已經抵達目標器官（例如腦、肝和心臟）發生的效果是否不同？以之前提到的藥物爲例，保栓通屬於PK，因爲要探討它經過人體後是否有作用；而史蒂文斯－強生症候羣則出自PD（兩個人明明全身有相同的藥物濃度，但有人會產生嚴重皮膚副作用）。這些都是在特定的基因上有特定的變異，導致PK和PD不同。

以上是目前教科書上提到的。但未來的教科書，我想或許還可以再加上癌症的標靶治療，稱爲「伴隨式診斷」。以更前面提到的例子，同樣是肺癌，病患是否有EGFR突變，會導致標靶治療藥物是否有效。這樣下來，綜合前面幾點，我認爲藥物基因體學爲什麼非常重要——因爲罕見疾病是在找0.01~0.1%的頻率變異點，影響的人相較少。但是PK和PD的變化，影響的可能是3~5%，這是我覺得關於精準醫療應用在藥物基因體學上，可以影響最多人的一項。

AI時代來臨，未來是否有機會讓NGS檢測費再降低？

在生醫領域的實驗室，我們有簡單劃分成以分析爲主的Dry Lab和做實驗爲主的Wet Lab，前面提到2001~2024年，定序的價格已降低100萬倍，主要是Wet Lab的進步，例如儀器、試劑等。Dry Lab的進步也很重要，但比較無法造成直接的影響，所以無論AI、生物資訊學再怎麼進步，可能都無法把次世代定序的價錢再往下降。此外，目前某些分析流程，在生物資訊分析方面都已導入AI。AI有機會讓目前分析流程裡無法分析、或者不夠精準的，漸進式慢慢改進，但比較不可能突然宣佈說，我們的進步變成十倍精準。

你原本是內分泌科醫生，之後在臺大和美國約翰霍普金斯大學研讀，想請問國內外的基因研究有什麼不同？

現在關於基因的研究，當然無處不在。無論是心臟科、腎臟科醫師，都能以基因的角度研究。當時我攻讀碩士是研究和免疫相關的甲狀腺亢進，採取的切入點就是基因分析，所以很早就接觸這個領域。那時候接觸的是HLA，覺得這個領域很有趣，至今也研究HLA有20年以上，算是我第一次研究就遇到基因這個主題，後來出國也就念人類遺傳學。回國後，我研究的領域在基因和內分泌的配比就調整成約爲7：3。

因爲過去在美國，對那裡狀況比較瞭解，歐洲的情況我就沒有親身經歷。不過，美國在遺傳學這個領域走得非常前面，約翰霍普金斯大學有很好的醫院，在美國的遺傳學領域研究也很前面。我們現在稱醫學遺傳學之父的麥庫席克（Victor Mckusick）當時就是那裡的大師，能在那研讀是非常幸運的。我認爲他們關於基因的教育比臺灣領先20年。他們在很早期，大約在2003年我去的時候，那裡醫學院學生（不是PhD的學生）上課內容就融入基因學。相較之下，目前臺灣大部份的醫學教育還不夠充份。所以這也是我想多推廣跟基因、精準醫療相關的知識的原因，因爲我認爲目前學校教得還不夠。

今年5月開始，實體癌／血癌的NGS檢測納入健保，想請問你對此的看法是？

以政府的角色，一方面想減輕民衆的負擔，一方面也要避免醫療資源遭濫用，所以目前給付項目有限。但我認爲，臨牀上某些重要的單基因疾病也該給付，像是單基因造成的聽力受損或者是視網膜的先天性疾病。

在美國，保險公司在這方面也都有給付，當然羊毛出在羊身上，他們的保險費也因此很高。不過即使公醫制度體系的歐洲，這類型的檢測他們財政給付比例也很高。在臺灣，有些罕見的單基因疾病因爲有相關的特殊法律，能得到一些資源支持來做基因檢測。但是，也有些單基因疾病，例如聽力受損、先天性耳聾，或者先天性的視網膜疾病，這種沒有列爲罕病的單基因疾病，就無法獲得補助。對於經濟狀況沒有那麼好的家庭來說，就是一種負擔。健保目前初步給付的是癌症，而且只針對明確用藥有效的癌症，多少還是有幫助。這也可能目前的財源，還不足以補助那麼多。

最後，在精準醫學和遺傳學方面，是否可期待有更多的發展？

有一些疾病，適合採用所謂的基因治療，例如之前過世的陳俊翰律師，他罹患的脊髓性肌肉萎縮症（SMA）爲隱性遺傳，如果雙親都是隱性帶原，沒有外顯的症狀，小孩還是會有25%的機會遺傳到。像這一類的疾病，有些可以做基因治療，施打一種極爲昂貴的藥進去。未來，基因治療可能會越來越多，某些視網膜的疾病也開始能採用基因治療。

但是，能夠以基因治療來治療的單基因疾病還是極爲少數，這是第一個。第二個例子，例如說聽力受損和視網膜的單基因診斷，臺大醫院的眼科跟耳鼻喉科的醫師，過去召募了許多病人，累積了許多的經驗。我們現在已經知道，造成先天性或遺傳性的聽損，大約就有200多個單基因，這之中有自體顯性、隱性、粒線體疾病和X染色體相關的基因。如果有兩位聽損的患者結婚，他們的小孩不見得也會有聽損，因爲他們可能是源自兩種不同的隱性基因，這可以減少父母不必要的擔憂。另外，人工電子耳的手術加裝置本身，目前費用仍然不便宜，不過大部份的電子耳效果都不錯，臺大醫院的耳鼻喉科教授許權振和吳振吉是這方面的權威。我們過去和長庚合作，發現當中兩種基因造成的聽損，配戴人工電子耳很大機會是沒有效果。這也是精準醫療重要的另一步，與其自費或者是任何補助，不如先檢測基因、找出病因還來得有效。

（本文出自2024.07.01《科學人》網站，未經同意禁止轉載。）